胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物是人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的类似物，主要通过GLP-1受体产生作用。GLP-1受体在胰腺、心脏、肾脏、血管、胃肠道、肝脏和中枢神经系统等组织器官中普遍表达，决定了GLP-1RA作用的多样性[1]。除了已被熟知的降糖、减重等改善代谢的机制以外，也已有多项研究证实了GLP-1RA的心脏及肾脏保护机制[2-4]从最初上市至今，多种GLP-1RA类药物已在2型糖尿病（T2D）合并心血管疾病（CVD）或心血管（CV）高危因素人群中开展心血管结局研究（CVOT）。2021年，一项8个CVOT的荟萃分析证实GLP-1RA可显著降低患者主要心血管不良事件（MACE）风险达14%（风险比[HR]=0.86，95%置信区间[CI] 0.79–0.94，P=0.006），降低复合肾脏事件风险达17%(HR=0.83，95%CI 0.73–0.94，P=0.012)[5]。基于此，在《2023年欧洲心脏病学会（ESC）糖尿病患者心血管疾病管理指南》中也已推荐具有CV获益的GLP-1RA用于T2D合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者以降低CV事件风险，不论基线/目标糖化血红蛋白（HbA1c）水平，也不论合并降糖药物使用情况（I，A）刚刚结束的美国心脏病协会（AHA）大会中，一项真实世界研究探索了ASCVD合并T2D患者持续使用GLP-1RA治疗对2点MACE（2-P MACE，至首次卒中或心肌梗死[MI]的时间）的影响[7]。该研究是一项基于Optum研究数据库的回顾性研究，共纳入29516例T2D合并ASCVD的患者，观察患者6个月、12个月、18个月是否持续使用GLP-1RA类药物对心梗及卒中发生的影响。结果显示，与中断治疗相比，持续使用GLP-1RA治疗可降低T2D合并ASCVD患者2点MACE风险30.4%，卒中风险33.2%，心梗风险29.0%(图1)[7]。摘要：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物是人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的类似物，主要通过GLP-1受体产生作用。GLP-1受体在胰腺、心脏、肾脏、血管、胃肠道、肝脏和中枢神经系统等组织器官中普遍表达，决定了GLP-1RA作用的多样性
这项真实世界研究的结果并非在意料之外， GLP-1RA类药物在心血管、代谢、肾脏多方面的多面作用机制使其成为对于这一类患者进行综合管理的有力手段之一。近年来，我们对于疾病认知逐渐加深，认识到了代谢性疾病、心血管疾病及慢性肾脏病之间部分共通的病理生理过程。临床医生对心血管疾病的认知也在改变，关注点已经逐渐从单独的心血管疾病，扩展到心血管、代谢疾病及肾脏疾病的互相关联中。
01 去年今时，CKM综合征的提出
一年前AHA对心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）概念的提出正是象征了心内科医生这一观念的改变[8]。CKM定义为一种由肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病和心血管疾病（包括心力衰竭[HF]、心房颤动[AF]、冠心病[CHD]、脑卒中和外周动脉疾病[PAD]）之间病理生理相互作用导致的全身性疾病[8]。由于疾病的复杂及整体性，CKM高风险人群的全程诊疗路径中，均应进行综合的筛查及全面的评估。因此，去年AHA也发表了关于CKM心血管风险评估的PREVENT预测模型（图2）[9]。除传统的心血管疾病危险因素外，PREVENT模型还纳入了估测的肾小球滤过率（eGFR）、HbA1c、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和健康社会决定因素，包括教育、收入、社会人口指数（SDI）[9]。这也意味着，心血管疾病的风险因素已不仅包含传统ASCVD因素，还应包括与心血管疾病相关的慢性疾病（如慢性肾脏疾病[CKD]）的评估[9]。新证出现，心肾共管
在AHA主席建议发布后，GLP-1RA作为CKM综合管理的优选药物之一也出现了新的研究证据。2024年5月，FLOW研究结果公布，是CKM理念的又一有力佐证。既往数项GLP-1RA的CVOT研究中已证实部分GLP-1RA具有CV获益，同时，肾脏结局作为次要终点得到了一致性的获益结果，但并无GLP-1RA单独的肾脏结局研究。
FLOW研究是首项GLP-1RA在T2DM合并CKD人群中的肾脏结局研究，旨在评估司美格鲁肽注射液1.0mg在这类患者中预防主要肾脏复合终点事件（包括eGFR持续下降≥50%、eGFR持续2、起始慢性肾脏替代治疗、肾性死亡或心血管疾病死亡）的有效性和安全性[10]。
研究结果显示，中位随访3.4年，与安慰剂相比，司美格鲁肽显著降低主要肾脏事件风险达24%（HR 0.76，95%CI：0.66~0.88，P=0.0003）（图4）。在确证性次要终点中，司美格鲁肽1.0mg组eGFR斜率显著更小，与安慰剂的年变化率组间差异为1.16 ml/min/1.73 m2（95% CI：0.86～1.47；P[10]。
03 二次分析助力解读CKM综合获益
FLOW研究证实GLP-1RA类药物司美格鲁肽在CKD合并T2DM患者人群中保护肾脏、改善心血管结局的作用。最近在AHA及ESC发布的两项FLOW研究事后分析可以帮助我们从不同视角进一步解析肾脏与心脏之间的密切关联。
不同基线CV分层的肾脏获益
今年的AHA会议中，一项FLOW研究的事后分析为我们分析了不同CV疾病状态的患者使用司美格鲁肽的肾脏获益[11]。
研究者首先对FLOW研究纳入的受试者进行了CV疾病的分层，其中，52%的患者基线已经合并CVD；对于既往没有CV事件或不合并CVD的患者，使用2023年AHA CKM科学声明中的PREVENT模型计算10年CVD、ASCVD及HF风险，将患者分为十年心血管风险≥20%与＜20%组，即CVD高危与非高危组。对这些不同CV分层的患者评估司美格鲁肽对肾脏结局及肾功能的影响[11]。
研究结果显示，无论患者基线是否合并心梗、卒中、外周动脉疾病，以及心血管风险如何，与安慰剂相比，司美格鲁肽1.0mg降低主要肾脏复合事件风险的作用具有一致性（图5）[11]。
肾脏功能对CV结局的影响
为什么我们如此关注不同CV分层患者治疗后的肾脏获益？一项今年ESC发布的FLOW预先设定的二次分析从另一视角为我们解读了FLOW研究的结果，也展现了肾脏功能与心血管结局的关联。
在这项二次分析中，研究者根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南对FLOW受试者的肾脏功能进行肾病进展危险分层，其中2412例（68.3%）患者为极高风险，878例（24.9%）为高风险，242例（6.8%）为低/中风险。图7展示了不同肾病进展风险级别受试者至首次MACE发生的时间，总体而言，具有较高的KDIGO风险级别的患者MACE风险也有更高的趋势[13]。图7：不同基线KDIGO危险分层的患者MACE风险
值得一提的是，FLOW研究的治疗组及安慰剂组患者均接受了现有的标准治疗，即在基线均接受最大标签剂量或可耐受的血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂（ACEI/ARB），80%以上接受了强化降脂治疗、以及循证支持的抗血小板或抗凝治疗等[10]。中位随访时间3.4年的时间中，KDIGO低/中风险的安慰剂组患者MACE发生比例为9.2%， KDIGO极高风险的安慰剂组患者MACE发生比例则高达15.5%。由此可见，哪怕在现有的标准治疗之下，患者的肾功能对心血管结局仍然具有重要影响[13]。因此，我们需要更加关注心血管疾病患者肾脏疾病进展的速度。这项二次分析中，司美格鲁肽1.0mg降低MACE风险的作用在不同基线CKD状态的患者人群中具有一致性（P交互＞0.05，图8）[13]，为在不同严重程度CKD患者中使用司美格鲁肽以降低MACE风险提供了有力证据。· 总结·
心血管疾病的管理理念已逐步更新，CVD常与CKD和代谢性疾病共存、相互促进，导致不良预后，而CKM概念的提出强调了多种疾病的共同管理。GLP-1RA在改善代谢的基础上，兼具心肾获益；FLOW研究证实GLP-1RA司美格鲁肽在T2D合并CKD患者中可有效降低肾脏事件风险，延缓肾功能进展，并改善心血管结局、降低全因死亡率，是CKM共病管理有力的治疗选择之一。真实世界研究数据也显示，合并T2D的ASCVD患者持续使用GLP-1RA可降低心梗及卒中风险。
作者简历
霍 勇 教授
北京大学第一医院教授、心内科首席专家
世界华人心血管医师协会会长
亚洲心脏学会主席
世界华人医师协会副会长
中国胸痛中心认证工作委员会主任委员
中国医师协会胸痛专业委员会主任委员
中国医院协会心脏康复专委会主任委员
中国医师协会专科医师规范化培训心血管病学专科委员会主任委员
中国医师协会心血管医师分会副会长
中国医药创新促进会心血管药物专委会主任委员
中国心血管健康联盟副主席
苏州工业园区心血管健康研究院院长
国家卫健委心血管介入管理专家组组长
国家冠心病介入治疗质控中心主任
第十二届、十三届、十四届中国人民政治协商会议全国委员会委员
先后主持了国家“十一五”、“十二五”、“十三五”等多项国家级课题，28项国内外创新药物临床研究，在JAMA等顶级国际学术期刊发表SCI文章385篇，发表中文文章581篇；主编学术专著86部，牵头制定39项国家疾病诊疗标准和专业指南共识；2项国际指南，先后获得11项发明专利和全国创新争先奖状（2020）、国家科学技术进步奖二等奖（2019年）、国家科技进步二等奖（2016年）、华夏医学科技奖一等奖（2016年）、获华夏医学科技奖一等奖（2012）；教育部高等学校科学研究优秀成果奖科学技术进步奖一等奖（2016年）、第十三届吴阶平—保罗•杨森医学药学奖（2012年）、吴阶平创新奖（2012年）、中国人民解放军总后勤部一等奖（2012年）、获国家科学技术进步奖二等奖（2013年）等多个奖项，2020年享受国务院政府特殊津贴，获2021年度“何梁何利基金科学与技术进步奖，2023年获首届北京市先进科技工作者
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来源：壹生
