摘要：苦参碱是一种天然喹啉类生物碱，存在于苦参、山豆根、杜仲[1-3]等药材中。可溶于水、氯仿、苯、甲醇、乙醇，微溶于石油醚。研究表明，苦参碱具有抗肿瘤[4]、抗炎[5]、抗病毒[6]等药理作用（图1），显示出良好的临床应用潜力。此外，关于苦参碱的不良反应报道逐渐增

苦参碱是一种天然喹啉类生物碱，存在于苦参、山豆根、杜仲[1-3]等药材中。可溶于水、氯仿、苯、甲醇、乙醇，微溶于石油醚。研究表明，苦参碱具有抗肿瘤[4]、抗炎[5]、抗病毒[6]等药理作用（图1），显示出良好的临床应用潜力。此外，关于苦参碱的不良反应报道逐渐增多，尤其在肝肾毒性方面等引起关注。通过检索中国知网、维普、PubMed、Web of Science等国内外数据库发现，虽有研究者已对苦参碱的药理作用进行了综述[7]，但近年来苦参碱的研究不断涌现，有关其药理作用、药动学和不良反应的报道仍较多，鉴于此，本文从以上3个方面对苦参碱的现代研究进展进行综述，旨在探讨其在疾病治疗领域的潜力，为苦参碱的进一步研究与开发提供思路。

1 苦参碱药理作用及机制

1.1 抗肿瘤

苦参碱对肝癌、结直肠癌、肺癌等都均有较好的抑制作用。

1.1.1 抗肝癌 苦参碱处理后人肝癌HepG2细胞的增殖能力和迁移能力均显著降低，并抑制埃兹蛋白（Ezrin）表达及其磷酸化，与细胞上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的发生呈负相关，提示其机制可能与调控Ezrin蛋白和EMT相关蛋白表达、逆转EMT的发生有关[8]。同时，苦参碱可能通过上调微小RNA-122（microRNA-122，miRNA-122）的表达抑制EMT进程和Ras同源物基因家族成员A（Ras homolog gene family member A，RhoA）/RhoA相关蛋白激酶（RhoA-associated protein kinase，ROCK）信号通路活性，进而调控HepG2细胞迁移和侵袭[9]。Dai等[10]通过体内、外实验发现苦参碱对肝癌有显著的抗转移作用，其机制与增强miR-199a-5p表达，使缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）信号传导和EMT过程被抑制有关，提示miR-199a-5p是肝癌的潜在治疗靶点。苦参碱通过介导环状RNA ROBO1（circular RNA ROBO1，circROBO1）/miR-130a-5p/ROBO1轴，降低肝癌组织中circROBO1、ROBO1的表达，并增加miR-130a-5p的表达[11]。苦参碱4 mg/mL处理HepG2细胞后，细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）、B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）mRNA水平降低，而Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）mRNA水平升高，提示苦参碱可能通过影响ERK1/2信号通路促进肝癌细胞发生凋亡[12]。另有研究表明，用苦参碱处理HepG2和人肝癌Bel-7404细胞后，细胞中磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）的表达显著增加，提示其机制可能与上调p38 MAPK和JNK信号通路水平有关[13]。

耐药现象是肿瘤临床治疗的重大挑战，联合用药可增强药效并减轻肿瘤细胞的耐药性。苦参碱联合5-氟尿嘧啶作用于HepG2细胞后，可显著抑制48 h细胞迁移率并阻滞细胞周期为S期，同时上调cleaved-多聚ADP核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）、cleaved-Caspase-3、cleaved-Caspase-7表达水平，其主要机制为调控p38 MAPK/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路表达和破坏细胞内线粒体[14]。苦参碱与顺铂联用对小鼠的抑瘤率为83.3%，单用抑瘤率分别为37.5%和75.0%，联用可协同促进肝癌细胞凋亡，可能与激活Caspase凋亡途径并抑制生存蛋白相关的Caspase-9有关[15]。黎明吉[16]也证明苦参碱与顺铂联合可抑制瘤体生长，下调基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表达，抑制肝癌血管生成分子[17]。青蒿-苦参药对中东莨菪素-苦参碱对抑制肝癌细胞也具有协同作用，可降低HepG2细胞中糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）的表达，提示GSK-3β可能是肝癌治疗的潜在靶点[18]。苦参碱还可改善索拉非尼的耐药性，其机制与抑制神经源性基因Notch同源蛋白1（neurogenic locus notch homolog protein 1，Notch1）信号通路，逆转EMT，增强耐药细胞对药物的敏感性有关，提示Notch1信号通路可能会成为肝细胞癌的治疗新靶点[19]。

综上，苦参碱可通过调控多种信号通路，如RhoA/ROCK、ERK1/2、p38 MAPK/Akt通路等，抑制肝癌细胞增殖、侵袭、迁移和新血管生成，诱导肝癌细胞凋亡并逆转耐药，阻滞细胞周期，发挥抗肿瘤疗效。

1.1.2 抗结直肠癌 内质网脂质Raft关联蛋白1（endoplasmic reticulum lipid Raft-associated 1，Erlin1）在肿瘤细胞中高表达，而其过表达会促进结直肠癌细胞的增殖和迁移。苦参碱给药后明显抑制Erlin1蛋白表达，该研究首次证明Erlin1是苦参碱的新靶标[20]。集聚蛋白在结直肠癌组织和细胞中高度表达，苦参碱给药后明显下调集聚蛋白水平，可使Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）途径失活，延缓结直肠癌的发展[21]。苦参碱可通过miR-10b/同源性磷酸酶-张力蛋白（phosphatase and tensin homolog，PTEN）途径，下调miR-10b-5p表达，上调PTEN水平，从而抑制结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭，诱导其凋亡[22]。苦参碱与小檗碱具有协同抗结直肠癌作用，可调控RAS/MEK/ERK/c-Myc/沉默信息调节因子3（sirtuin 3，SIRT3）信号轴，降低c-Myc和RAS蛋白表达，而升高SIRT3的表达，同时改善肠道微生物群的结构，发挥抗结直肠癌作用[23]。

与肝转移模型组比较，苦参碱给药组小鼠肿瘤组织固醇调节元件结合蛋白1（sterol regulatory element binding protein 1，SREBP1）、SREBP裂解激活蛋白（SREBP cleavage-activating protein，SCAP）mRNA及蛋白水平显著降低，提示苦参碱能够显著抑制结肠癌肝转移，其机制可能与调节SCAP/SREBP1信号通路有关[24]。给药组小鼠移植瘤体积和质量及外周血中人血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、MMP9的水平明显降低，提示其作用机制可能与下调VEGF、MMP9的水平有关[25]。另外，苦参碱可显著抑制小鼠结肠癌CT26细胞血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM）关键因子MMP2、MMP9等表达，抑制VM的形成，干扰肿瘤生长、转移和预后[26]。同时推测苦参碱通过Claudin-9基因抑制MAPK通路关键基因p-ERK、p-JNK的表达和VM的形成。Du等[27]证明苦参碱可能通过下调Claudin-9基因水平，协同抑制EMT过程和MAPK信号通路，从而抑制结肠癌细胞增殖、侵袭及血管生成拟态的形成。用不同浓度苦参碱处理人结肠腺癌SW480细胞48 h后，转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、Smad2/3、p-Smad2/3通道蛋白表达水平降低，提示其抑制作用可能与影响TGF-β1/Smad信号通路有关[28]。另一项类似研究表明，苦参碱处理SW480细胞后Bax蛋白水平及Bax/Bcl-2的值升高，Hedgehog信号通路关键因子及靶基因的蛋白表达降低[29]。刘斌等[30]发现苦参碱可通过p53信号通路促进结肠癌细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。同时，用苦参碱处理人结肠癌HCT-116细胞后，白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）/转录激活因子3（signaltransducer and activator of transcription 3，STAT3）蛋白表达量降低，提示苦参碱可能通过抑制IL-6/STAT3信号通路，降低细胞炎性反应，从而抑制其增殖和转移[31]。

综上，苦参碱在结直肠癌治疗中的主要机制为调控Wnt/β-catenin、SCAP/SREBP1、MAPK、IL-6/ STAT3等信号通路相关蛋白和基因的表达，抑制结直肠癌细胞增殖、侵袭并诱导凋亡。

1.1.3 抗肺癌 Wang等[32]实验表明，苦参碱类生物碱可破坏非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）细胞DNA损伤修复过程，增加对化疗的敏感性，展现出苦参碱对NSCLC的治疗潜力。苦参碱可提高肺癌放疗敏感性，与单独放疗组对比，苦参碱处理后，人肺癌A549细胞和小鼠肿瘤组织中PAK6、磷酸化β-catenin蛋白表达显著降低，小鼠肿瘤体积明显减小，提示其可能通过干扰PAK6表达，抑制Wnt/β-catenin信号通路[33]。苦参碱与顺铂联用可通过抑制Hedgehog信号通路增加A549细胞对顺铂化疗敏感性[34]。另有研究显示，苦参碱逆转耐药倍数为1.59，其机制可能为降低长链非编码RNA 01021（long non-coding RNA 01021，lnc01021）的表达，在敲低lnc01021的表达后，多药耐药基因1（multi drug resistance 1，MDR1）及其蛋白产物P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）表达降低，细胞对药物敏感性增加，从而逆转耐药促进细胞凋亡[35]。此外，苦参碱逆转肺癌顺铂耐药可能也与抑制EMT过程及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路有关[36]。磷酸甘油酸变位酶1（circular-phosphoglycerate mutase 1，circ-PGAM1）过表达可逆转苦参碱抗肺癌的作用，circ-PGAM1敲低后苦参碱对NSCLC细胞的抗肿瘤作用增强，此作用可被miR-326逆转。同时CXCR5是miR-326的关键下游靶点，提示circ-PGAM1通过miR-326/ CXCR5轴增强NSCLC细胞对苦参碱的耐药性[37]。Wang等[38]研究发现苦参碱对肺癌细胞的杀伤作用与调节Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）信号传导通路，促进炎性因子的分泌，增强免疫功能有关。用苦参碱处理A549和人非小细胞肺癌NCI-H1650细胞后，EMT过程被抑制，其机制为调控PTEN/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/Akt通路，使得PTEN表达上升，p-Akt表达下调；在小鼠实验中，苦参碱通过影响EMT过程抑制肿瘤转移[39]。Zhao等[40]通过体内、外实验发现苦参碱抑制肿瘤相关巨噬细胞M2样极化亦可能是其抗肺癌转移的潜在机制。苦参碱也可调控视神经萎缩相关蛋白1（optic atrophy 1，OPA1）/p53/Bcl-2/Bax/Caspase-3信号轴[41]、miR-183-5p/早期生长反应基因1及PTEN/Akt[42]通路抑制肺癌细胞增殖，促进其凋亡。若对苦参碱进行结构改造，其衍生物对A549细胞的半抑制浓度明显低于苦参碱，其抗肿瘤活性提高了近800倍。未来探究苦参碱衍生物，增强其作用且降低不良反应也是研究的一大热点[43]。

综上，苦参碱在肺癌治疗中的主要机制为调控Wnt/β-catenin、NF-κB、TLRs等信号通路，抑制EMT过程，逆转耐药，并增强免疫功能。

1.1.4 抗宫颈癌 随着苦参碱给药剂量增加，人宫颈癌HeLa、SiHa细胞中自噬标志物LC3A/B-II在体内外的表达也显著增加，提示通过抑制Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路，抑制宫颈癌细胞增殖并诱导自噬，与顺铂联用具有协同作用，可作为自噬诱导剂在宫颈癌联合疗法中发挥作用[44]。孙海燕等[45]发现苦参碱还能通过抑制lncRNA CASC11的表达，进而上调miR-381-3p的表达，抑制SiHa细胞增殖、迁移和侵袭。苦参碱可诱导宫颈癌细胞铁死亡，激活压电型机械敏感离子通道组件1（piezo-type mechanosensitive ion channel component 1，Piezo1）通道使其表达上调，诱导Ca2+通过Piezo1通道内流[46]。苦参碱可显著抑制人宫颈癌Caski细胞增殖，降低细胞内MMP9、VEGF的分泌，增加Wnt/β-catenin通路中GSK-3β mRNA和p-β-catenin蛋白含量，降低Wnt2B mRNA和β-catenin蛋白含量[47]。另有研究表明，苦参碱可通过调控Bcl-2/Bax表达水平，促进HeLa细胞凋亡[48]。网络药理学研究发现苦参碱调控宫颈癌等信号通路的作用靶点可能为IL-6，通过细胞实验发现给药组细胞IL-6、STAT3及p-STAT3的蛋白表达均降低，提示其抗宫颈癌机制可能与抑制IL-6/STAT3通路有关[49]。

综上，苦参碱在宫颈癌治疗中的主要机制为调控Akt/mTOR、Piezo1、Wnt/β-catenin等通路相关蛋白表达，抑制宫颈癌细胞增殖并诱导自噬和铁死亡。

1.1.5 抗乳腺癌 拓扑异构酶I（topoisomerase I，Topo I）是许多体内抗肿瘤药物的关键靶点。苦参碱对Topo I具有较高的抑制活性，抑制人乳腺癌MDA-MB-468细胞增殖，半抑制浓度为（9.40±1.12）mmol/L，并首次确认其分子机制为通过稳定Topo I-DNA复合物、抑制或阻断Topo I与DNA的结合[50]。Feng等[51]实验表明，苦参碱和生物素标记的苦参碱探针对犬乳腺肿瘤CHMm和CHMp细胞的增殖具有时间相关性抑制作用，并诱导细胞自噬，其机制与苦参碱靶向降低通用转录因子3基因和蛋白的表达有关。苦参碱可诱导人乳腺癌MCF-7细胞自噬和凋亡，增加自噬相关蛋白LC3-II/LC3-I、Beclin-1的表达，下调p-PI3K、p-Akt、p-mTOR的表达；凋亡相关蛋白cleaved-Caspase-3、cleaved-Caspase-9的表达增加，提示其诱导自噬的作用机制可能与PI3K/Akt/mTOR信号通路有关[52-53]。Wei等[54-55]研究也表明苦参碱可以作用于PI3K/Akt信号通路，抑制三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）细胞的增殖、迁移、侵袭能力，阻滞细胞周期，促进细胞的凋亡和自噬，并推测苦参碱抗TNBC的潜在靶点为ASN-35。苦参碱通过抑制HN1表达，抑制TNBC细胞的增殖并促进其凋亡，若与多西他赛联用具有协同作用，二者共同抑制裸鼠移植瘤的体积而对其肝功能、血常规等无明显影响[56-57]。苦参碱干预MCF-7细胞后，可使Ki67蛋白、磷酸化Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）蛋白和STAT3蛋白表达水平下降，且与树突状细胞-细胞因子诱导杀伤细胞联合可增强其肿瘤杀伤作用，其机制可能与抑制JAK2/STAT3通路有关[58]。此外，任丽琦等[59]通过网络药理学和体外实验发现，苦参碱也可能通过调控IL-6/STAT3通路抑制乳腺癌的增殖和转移。

综上，苦参碱在乳腺癌治疗中的主要机制为调控PI3K/Akt/mTOR、JAK2/STAT3、IL-6/STAT3等通路，抑制乳腺癌细胞增殖，促进凋亡和自噬。

1.1.6 抗胃癌 Gao等[60]利用竞争性内源RNA等技术发现，苦参碱通过下调人胃癌HGC-27细胞中去整合素样金属蛋白酶12（a disintegrin and metalloproteinase 12，ADAM12）和血小板衍生生长因子受体β肽（platelet-derived growth factor receptor β polypeptide，PDGFRB）关键基因的水平影响肿瘤预后，且可间接影响DGCR5/hsa-miR-206/ADAM12和ITGA3/hsa-miR-24-3p/PDGFRB轴，调节肿瘤免疫微环境。苦参碱干预HGC-27细胞后，糖酵解关键酶、丙酮酸脱氢酶、柠檬酸合酶表达下调，细胞周期被阻滞于G0/G1期，细胞活力下降，提示苦参碱可通过改善细胞的糖代谢水平抑制胃癌细胞的侵袭和转移[61]。跨膜4结构域亚家族A8（transmembrane 4 domain subfamily A8，MS4A8）为胃癌进展和预后的生物标志物之一[62]，苦参碱可通过PIK/Akt/mTOR和MAPK信号通路干扰MS4A8，抑制人胃腺癌AGS细胞增殖作用，促进其细胞凋亡[63]。另外，苦参碱与5-氟尿嘧啶联用具有协同作用，可使裸鼠抑瘤率提高到56.55%，将人胃腺癌BGC-823细胞周期阻断在G0-G1/S过渡期，促进胃癌细胞凋亡[64]。lncRNA NUTM2A-AS1的表达与肿瘤进展呈正相关，NUTM2A-AS1敲低可抑制肿瘤细胞活力和增殖，并促进细胞的凋亡，上述变化可被miR-613抑制剂阻断。而苦参碱可通过调控NUTM2A-AS1/miR-613调节VEGF-A，改善胃癌细胞的耐药性，揭示苦参碱抗胃癌的新机制[65]。

综上，苦参碱在胃癌治疗中的主要机制为调控PIK/Akt/mTOR、MAPKs、NUTM2A-AS1/miR-613等通路，改善细胞的糖代谢水平，阻滞细胞周期并改善耐药。

1.1.7 抗胰腺癌 用苦参碱处理吉西他滨耐药人胰腺癌AsPC-1细胞后，细胞中多药耐药蛋白2的表达显著降低，提示苦参碱可提高胰腺癌吉西他滨耐药细胞的敏感性。体内实验验证表明苦参碱可减缓裸鼠移植瘤生长，降低多药耐药蛋白2的表达[66]。苦参碱还可调控胰腺癌转移微环境，通过调控NF-κB介导的VEGF信号通路的表达进而抗胰腺癌血管生成[67]。Xu等[68]应用生物信息学和网络药理学发现，苦参碱注射液可抑制胰腺癌细胞增殖，阻滞细胞周期于S期，并诱导细胞凋亡，其机制可能与上调碳酸酐酶12（carbonic anhydrase 12，CA12）表达、减少CA9表达有关。

综上，苦参碱在胰腺癌治疗中的主要机制为调控VEGF等信号通路诱导凋亡，并改善肿瘤微环境，阻滞细胞周期。

1.1.8 抗食管癌 苦参碱显著抑制人食管癌Eca-109细胞增殖，若在苦参碱中加入自噬抑制剂，发现细胞中p-肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）/ LKB1、p-腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）/ AMPK显著降低，p-mTOR/mTOR显著升高，提示苦参碱可通过调节LKB1/AMPK/mTOR信号通路蛋白表达诱导Eca-109细胞发生自噬[69]。苦参碱还可使Hippo信号通路YES相关蛋白1（Yes-associated protein 1，YAP1）和结缔组织生长因子表达下调，p-YAP1蛋白表达上调，且与长春新碱联用可协同抑制Eca-109细胞增殖，其机制可能与调控Hippo信号通路有关[70]。研究显示，敲减miR-433-3p后，放疗抵抗Eca-109细胞活性增强，而苦参碱可逆转此情况，且miR-433-3p可作用于RAD21的3′UTR区域来发挥作用，提示其机制可能为诱导miR-433-3p高表达，抑制RAD21表达[71]。

综上，苦参碱在食管癌治疗中的主要机制为调控LKB1/AMPK/mTOR、Hippo信号通路相关蛋白表达，并调节miRNA水平，诱导细胞自噬和凋亡。

1.1.9 抗骨肉瘤 苦参碱显著抑制人成骨肉瘤细胞MG-63的增殖，促进其凋亡。给药后细胞Nur77、MEK5及c-Myc蛋白表达下调，Caspase-9蛋白表达上调，提示其机制可能为干扰ERK5信号通路[72]。Huang等[73]发现苦参碱可将人骨肉瘤HOS细胞周期阻断在G1期，抑制肿瘤细胞的增殖，促进其凋亡，其机制可能为抑制MAPK/ERK信号通路的活性，同时影响Bax、Bcl-2的表达水平，进一步促进肿瘤细胞凋亡。

综上，苦参碱在骨肉瘤治疗中的主要机制为干扰ERK5、MAPK/ERK信号通路，阻滞细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖。

1.1.10 抗膀胱癌 通过给予膀胱癌小鼠苦参碱20 d后，小鼠肿瘤质量、TLR4、NF-κB等mRNA及蛋白表达均显著降低，小鼠CD4+/CD8+、CD4+细胞浸润水平显著升高，提示其作用机制可能与促进CD4+细胞的浸润，同时调控TLR4/NF-κB途径有关[74]。miR-17-5p在膀胱癌干细胞中异常高表达，过表达的miR-17-5p可增强膀胱癌干细胞的增殖、侵袭和成球能力，而苦参碱可显著下调miR-17-5p表达水平，促进丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶2的表达，抑制其增殖和侵袭[75]。Wang等[76]发现慢性砷暴露可诱导膀胱上皮细胞改变，增强细胞增殖、迁移及血管生成能力，同时增加NOD样受体热蛋白结构域3（NOD like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症相关因子、活性氧及NADPH氧化酶2（NADPH oxidase 2，NOX2）的表达，苦参碱处理后上述情况被改善。

综上，苦参碱在膀胱癌治疗中的主要机制为调控TLR4/NF-κB途径，下调miR-17-5p、NOX2水平等发挥抗膀胱癌作用。

1.1.11 抗卵巢癌 苦参碱给药能够显著下调人卵巢癌A2780细胞中circ_0013958的表达，而显著上调miR-532-3p表达，从而抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡，其机制可能与调控细胞中circ_0013958/miR-532-3p轴表达有关[77]。苦参碱可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路的活性，作用于下游靶基因Bax、Bcl-2、p53，进而缩短G0/G1期，延长G2/M期，促进癌细胞凋亡[78]。苦参碱还可抑制人乳突状卵巢腺癌细胞增殖，与对照组相比，细胞中增殖细胞核抗原、p-NF-κB p65等蛋白相对表达量均显著降低，其作用机制可能与激活NF-κB通路有关[79]。

综上，苦参碱在抗卵巢癌治疗中的主要机制为调控circ_0013958/miR-532-3p轴、Wnt/β-catenin通路、NF-κB通路，改变细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡。

1.1.12 其他 张浩鹏等[80]通过回归分析和分子对接等技术发现，天冬酰胺合成酶在喉癌中高表达，是喉癌重要的诊断和预后标志物，苦参碱可能通过调控该酶发挥抗喉癌的作用。苦参碱还可抑制人口腔鳞癌CAL27细胞的增殖、迁移、侵袭能力，有望成为治疗口腔鳞状细胞癌的辅助药物[81]。还有研究发现苦参碱通过抑制EMT、影响Akt/mTOR途径等对神经母细胞瘤细胞起到抑制作用[82]；通过抑制抗凋亡蛋白、上调促凋亡蛋白表达，激活细胞线粒体Caspase-8凋亡通路等抑制肾上腺嗜铬细胞瘤细胞[83]；通过PI3K/Akt通路抑制急性淋巴细胞白血病小鼠肿瘤细胞和人髓系白血病K562细胞[84-85]；并对葡萄膜黑色素瘤细胞[86]、胆囊癌细胞[87]、乳头状甲状腺癌细胞[88]等具有较好的抑制作用。

综上，苦参碱对肝癌、结直肠癌、肺癌等癌症具有不同程度的作用，其机制主要涉及干扰相关蛋白、基因和信号通路水平，如Ezrin蛋白、Claudin-9基因、Wnt/β-catenin通路等，抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，并诱导凋亡和自噬，阻滞细胞周期于S、G1、G0/G1、G0-G1/S期，抑制EMT过程，并通过药物联用及调控多种RNA表达提高细胞对药物的敏感性，逆转肿瘤耐药。

1.2 抗炎

1.2.1 炎症性肠病 炎症性肠病为累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病。苦参碱降低炎症性肠病大鼠中TNF-α、IL-6、辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）/调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）、p-NF-κB p65蛋白等水平，提示苦参碱可能通过抑制IL-6/TAT3/NF-κB信号通路，促进炎症性肠病大鼠Th17/Treg平衡[89]。此外，苦参碱还可直接通过NF-κB途径，在人主动脉血管平滑肌HAVSMC细胞中发挥抗炎作用[90]。苦参碱可降低RAW264.7细胞中脂多糖诱导的活性氧和一氧化氮水平并调节氧化应激，降低脂多糖诱导的炎性细胞因子水平，提示其通过TLR4/NF-κB/MAPK信号通路发挥抗炎作用，减轻小鼠肠损伤[91]。苦参碱增加巨噬细胞miR-30b的表达水平，抑制TLR4/NF-κB信号通路的活化，从而发挥抗炎作用[92]。苦参碱可通过降低促炎因子的表达，减轻硫酸钠葡聚糖（dextran sulfate sodium，DSS）诱导的溃疡性结肠炎症状，其作用机制可能与抑制高迁移率族蛋白B1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）/ NLRP3/Caspase-1信号通路有关[93]。苦参碱还可通过抑制HMGB1/TLR4/NF-κB通路激活，使TLR4、HMGB1、NF-κB等蛋白表达显著下调，抑制胃溃疡大鼠炎症反应及胃黏膜上皮细胞凋亡，且与甘草酸联用具有协同作用[94]。苦参碱还通过抑制JAK2/ STAT3通路，减少p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3水平，保护DSS诱导的肠上皮NCM460细胞免受炎症损伤[95]。此外，苦参碱通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）信号通路调节肠道微生物群或抑制miR-155并增加相关连接蛋白的表达水平[96-97]，改善肠道屏障完整性，减轻DSS诱导的结肠炎，提示苦参碱可能是治疗溃疡性结肠炎的有效药物。在炎症性肠病的斑马鱼模型中，苦参碱组能够增加中性红、阿尔新蓝染色面积，改善肠道吞噬功能并影响肠道杯状细胞分泌，同时减少TNF-α含量，其机制可能与神经活性配体-受体相互作用通路相关[98]。此外，苦参碱还可能通过抑制IL-6/STAT3信号通路激活降低炎症反应，产生抗炎症性肠病作用[99]。

综上，苦参碱抗炎症性肠病主要与调节IL-6/ STAT3/NF-κB、NF-κB、TLR4/NF-κB/MAPK、JAK2/ STAT3、神经活性配体-受体相互作用等通路，降低炎性细胞因子水平，改善肠道屏障完整性有关。

1.2.2 其他 脓毒症是一种由感染引起的全身炎症反应综合症，苦参碱可通过调节蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2，PTPN2）/JNK/SREBP2信号通路，抑制NLRP3炎性体激活，有效缓解小鼠脓毒症症状[100]。苦参碱还对特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）有一定作用，通过减少肥大细胞浸润，降低Th2细胞因子和促炎因子水平缓解AD小鼠炎症情况[101]。苦参碱可降低椎间盘退变大鼠TNF-α、IL-1β、环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）、干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）等的含量，推测苦参碱可通过阻断cGAS/STING信号传导减轻氧化损伤并抑制炎症反应[102]。苦参碱能够提高放射性肺损伤SD大鼠肺组织中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性，降低丙二醛的含量，抑制其炎症反应和氧化应激[103]。给予苦参碱后胶原诱导性关节炎大鼠p-PI3K蛋白、p-Akt蛋白及mRNA表达程度受到明显抑制，表明苦参碱可能通过抑制大鼠PI3K/Akt信号传导通路的过度活化来干预类风湿性关节炎的发生[104]。苦参碱还可通过调节miR-29b-3p/颗粒蛋白前体轴，抑制miR-29b-3p的表达同时增加颗粒蛋白酶前体的表达，减少骨破坏，发挥抗骨关节炎的作用[105]。此外，苦参碱通过激活解偶联蛋白2/SIRT3/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）通路，减轻肺组织的炎症、氧化应激和过度铁死亡，证明其在治疗急性重症胰腺炎导致的急性肺损伤方面有一定治疗潜力[106]。同时，苦参碱还可直接抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的活化和NLRP3炎症小体的激活，发挥抗病毒性肺炎作用[107]。苦参碱还可缓解假丝酵母菌阴道炎，减轻病变，其机制可能与促进Th1/Th2平衡和IgG（immunoglobulins G，IgG）、分泌型IgA恢复，调节局部免疫有关[108]。

综上，苦参碱可通过调节各种信号通路水平，如PTPN2/JNK/SREBP2、AMPK/mTOR/ULK1、cGAS/STING等信号通路，调节相关蛋白表达，抑制炎性体激活，降低促炎因子水平和氧化应激，抑制炎症反应。

1.3 抗菌

苦参碱能抑制变形链球菌浮游细胞的代谢活性以及生物被膜的形成，与洗必泰联用时具有协同抑制作用[109]。贺莉雅等[110]研究发现苦参碱对单梗着色霉的最小抑菌浓度为154.64 μg/mL，最小杀菌浓度值为128～1 024 μg/mL。同时，苦参碱有较好的抗鸽巴氏杆菌作用，其最低抑菌浓度为6.25 mg/mL[111]。苦参碱对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及痤疮丙酸杆菌有明显的抑菌活性，其中对痤疮丙酸杆菌的抑制效果尤为显著[112]。苦参碱还通过抑制肺组织中肌醇必需酶1α（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）信号通路，从而抑制肺结核结核杆菌的生长[113]。苦参碱可作为qnrS抑制剂，以恢复环丙沙星对qnrS阳性大肠杆菌的活性[114]。此外，苦参碱还对一些耐药菌，如多重耐药铜绿假单胞菌等有一定抑制作用[115]。

综上，苦参碱具有明显的抗菌作用，可通过抑制细菌代谢、抑制IRE1α信号通路及恢复耐药菌对药物的敏感性等产生抗菌作用。

1.4 抗病毒

苦参碱具有抗阿良良病毒的作用，其机制与抑制病毒复制、调控I型干扰素抗病毒信号通路和炎症通路有关，从而表现出多灶性作用[116]。Ling等[117]研究显示，苦参碱生物素化小分子探针在体外具有抗猪繁殖与呼吸综合征病毒（porcine reproductive and respiratory syndrome virus，PRRSV）的作用，基于网络药理学，推测PARP1、STAT1等是苦参碱抗病毒的潜在靶点。另外，苦参碱和甘草酸联用虽在体外具有抗PRRSV的作用，在体内却可增强猪的炎症反应，加速感染猪的死亡[118]。Cai等[119]证明其可通过刺激干扰素产生，激活干扰素信号通路，抑制牛病毒性腹泻病毒的复制。苦参碱可通过宿主细胞p62蛋白靶向结合病毒结构蛋白VP3，降低其含量，从而激活自噬途径抑制肠道病毒复制而发挥广谱抗肠道病毒作用[120]。苦参碱还通过直接靶向病毒的棘突蛋白并激活MAPK信号通路诱导细胞凋亡，对猪流行性腹泻病毒具有抗性[121]。Wang等[122]发现苦参碱可能通过激活肠道细胞自噬发挥抗猪圆环病毒2型的作用。

综上，苦参碱通过调控干扰素、MAPK、I型干扰素抗病毒通路，抑制病毒复制，同时可激活自噬途径发挥抗病毒作用。

1.5 肝、肾保护作用

1.5.1 肝保护 苦参碱对吉非替尼诱导的肝细胞损伤有一定的保护作用，显著降低小鼠血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平。同时，苏木精-伊红染色结果表明其可减轻小鼠肝组织的病理损伤，对小鼠体质量未见明显影响[123]。边亚礼等[124]构建对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤模型，苦参碱可降低小鼠血清AST、ALT、丙二醛及炎症相关因子水平，升高SOD水平，有显著的肝保护作用，其保护机制与抑制炎症反应和减轻氧化应激有关。另一项类似研究表明，苦参碱注射液对急性酒精性肝损伤小鼠也有一定保护作用，通过调节血清转氨酶、抗氧化酶水平，改善肝功能和氧化应激，对急性酒精性肝损伤有治疗作用[125]。苦参碱通过调控FXR/CYP7A1/FGF19信号通路，改善油酸诱导的脂肪变性Chang Liver细胞的肝功能指标，提示苦参碱对非酒精性脂肪性肝病可能也有一定作用[126]。黄丹等[127]研究发现，苦参碱给药后，酒精性脂肪性肝炎大鼠血清AST、ALT、炎症因子水平、肝细胞凋亡率及p-ERK1/2、p-NF-κB p65等蛋白表达均降低，提示苦参碱可能通过MAPK/NF-κB信号通路抑制大鼠炎症反应，从而减轻肝组织病理损伤。除此之外，苦参碱可调控HSP72-自噬-内质网应激-脂质代谢的信号通路，抑制自噬、脂质生成而降低肝细胞内脂肪蓄积，从而起到改善代谢相关脂肪肝病的作用[128]。苦参碱与顺铂联用可促进肝脏合成胆碱酯酶的功能，发挥保肝作用[16]。苦参碱还可通过调节抗病毒过程、改善免疫系统、调节炎症因子等多维度的药理机制，同时干预新型冠状病毒合并肝损伤[129]。同时，Meta分析表明，苦参碱通过影响细胞质、内质网、高尔基体和线粒体中的Ca2+稳态，在10.0～69.1 mg/kg的剂量范围内对肝脏具有双向作用[130]。

综上，苦参碱可通过调节转氨酶、抗氧化酶水平及相关信号通路，如法尼酯X受体/胆固醇7α-羟化酶/成纤维细胞生长因子19、MAPK/NF-κB信号通路，抑制炎症反应和氧化应激，减轻肝损伤。

1.5.2 肾保护 苦参碱可有效抑制TGF-β/Smads信号通路的激活，降低糖尿病肾病小鼠尿素氮、血肌酸酐水平及肾组织中p-Smad2/3/Smad2/3等的表达水平，减少细胞外基质相关蛋白的聚积，从而发挥减轻肾损伤的作用[131]。苦参碱还可通过抑制HMGB1/TLR4信号通路，减轻糖尿病肾病大鼠的肾组织炎症和病理损伤[132]。苦参碱可减轻顺铂诱导的小鼠急性肾损伤，降低血清肌酐和尿素氮水平，同时抑制肾脏细胞凋亡，结合网络药理学推测其机制与影响环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信号通路和Ca2+信号通路，调控细胞自噬和凋亡有关[133]。苦参碱通过激活SIRT3/OPA1轴，改善线粒体功能，协同抗氧化应激和抗炎作用，对顺铂诱导的急性肾损伤具有保护作用[134]。此外，苦参碱可通过抑制MAPK/mTOR信号通路的活化，促进细胞自噬小泡的形成，从而促进小鼠肾脏内髓集合管上皮IMCD3细胞的自噬来保护肾脏，旨在为临床治疗多囊肾提供新的思路[135]。

综上，苦参碱可通过影响TGF-β/Smads、HMGB1/TLR4、cAMP、Ca2+等信号通路，降低血清肌酐和尿素氮水平，改善线粒体功能，促进细胞自噬，从而减轻肾损伤。

1.6 心血管保护作用

苦参碱可减轻高脂饮食诱导的肥胖症大鼠左心室心肌组织增厚，提高心肌舒张功能，其机制可能与激活AMPK/SIRT3通路有关[136]。此外，苦参碱通过激活AMPK/SIRT3信号通路减轻心肌细胞缺血再灌注损伤，在心肌梗死患者的临床治疗中具有潜在的应用价值[137]。苦参碱通过抑制RhoA/ROCK信号通路，调节Th17/Treg细胞平衡，改善冠心病大鼠心肌损伤情况[138]。苦参碱通过上调心肌组织二甲基精氨酸二甲胺水解酶2表达，降低血清二甲基精氨酸、心肌肌钙蛋白I、脑钠肽含量，从而改善异丙肾上腺素诱发的慢性心力衰竭大鼠的心功能障碍[139]。此外，苦参碱对异丙肾上腺素诱导的大鼠急性心肌肥厚也有保护作用，主要是通过降低真核起始因子4E因子mRNA和蛋白表达水平[140]。同时，苦参碱对H9c2心肌细胞氧化应激损伤具有一定的保护作用，主要通过减少活性氧的产生、增强抗氧化酶系统等发挥作用[141]。苦参碱可调控PTENP1/miR-106b-5p轴，在体内、外下调PTENP1的表达，上调miR-106b-5p的表达，从而增强心脏成肌细胞活力和减轻炎症反应来缓解脓毒症引起的心脏功能障碍[142]。Cui等[143]发现苦参碱可抑制下游TLR4/STAT1信号通路的激活，最终抑制晚期糖基化中末产物诱导的巨噬细胞M1极化，减轻糖尿病导致的动脉粥样硬化。苦参碱也可抑制血小板功能及动脉、静脉血栓形成，机制可能与抑制活性氧的产生有关，表明其可能被用作治疗血栓性或心血管疾病的抗血小板药物[144]。

综上，苦参碱可通过调控AMPK/SIRT3、RhoA/ROCK、TLR4/STAT1等信号通路，并抑制活性氧的产生和氧化应激反应，减轻心脏损伤。

1.7 神经保护作用

将苦参碱与黑磷纳米片结合组成纳米给药平台后，可有效清除多余的活性氧，减少神经炎症和致病蛋白的聚集，改善神经递质的传递，最终恢复纹状体中的多巴胺水平，对帕金森病有巨大的治疗潜力[145]。苦参碱及其纳米粒子能有效降低阿尔兹海默病模型鼠脑内β-淀粉样多肽42（amyloid β 42，Aβ42）的沉积和淀粉样斑块的负荷，使淀粉样斑块数量减少、体积变小，减轻海马区组织病理学的改变[146]。Zhu等[147]发现苦参碱通过抑制KRAS激活，随后抑制下游信号传导途径，对化疗引起的周围神经病变有治疗效果。苦参碱能减轻视神经的炎症、脱髓鞘和轴突丢失，保护视网膜神经节细胞，其机制可能与促进Akt的磷酸化，使Bcl-2/Bax的值向抗凋亡方向偏移有关[148]。苦参碱通过激活SIRT1来调节PGC-1α和核因子E2相关因子2水平（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）促进线粒体生物合成并减少氧化应激，保护视网膜神经节细胞[149]。除此之外，苦参碱可改善糖尿病引起的空间学习和记忆障碍，可能是通过减轻内质网应激并部分调节前动力蛋白2/前动力蛋白受体通路发挥作用[150]。苦参碱还可通过调节“菌-肠-脑”轴，增加脑源性神经营养因子水平，改善小鼠抑郁状态[151]。苦参碱处理Aβ25-35诱导的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞后，SOD和GSH-Px活性增加，活性氧含量、p-AMPK、SIRT1蛋白表达下调，提示苦参碱可能通过抑制AMPK/SIRT1通路激活，减轻细胞氧化损伤和凋亡[152]。

多发性硬化症是一种常见的中枢神经脱髓鞘疾病，铁死亡/炎症反应在中枢神经系统自身免疫发病机制中起重要作用，抑制铁死亡诱导的小胶质细胞活化/炎症可能是苦参碱治疗中枢神经系统炎性脱髓鞘的新机制[153]；苦参碱也可通过抑制Wnt/β-catenin/转录因子7样2信号通路，促进少突胶质细胞的成熟与髓鞘修复，对多发性硬化症发挥作用[154]；同时也可能与调控STAT3/mTOR/PPARγ信号通路密切相关[155]。Chu等[156]还发现，其机制可能与调节HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路，减轻大鼠中枢神经系统炎性脱髓鞘等有关。苦参碱可抑制1型星形胶质细胞生成，诱导2型星形胶质细胞生成，保护血脑屏障[157]。苦参碱能增强缺氧/复氧处理后小鼠海马神经元HT22细胞活力，给药后HT22细胞脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、原肌球蛋白受体激酶B（tropomyosin receptor kinase B，TrkB）等蛋白水平升高，提示其机制可能与激活BDNF、TrkB信号通路有关[158]。有研究表明，七氟烷可导致大鼠海马神经元显著损伤，苦参碱给药后大鼠神经元损伤显著减轻，推测与激活AMPK/mTOR/ULK1信号通路增强线粒体自噬水平有关[159]。

综上，苦参碱可有效减轻神经病变，其机制主要与减轻氧化应激、抑制KRAS激活、促进Akt的磷酸化，及调控多种信号通路传导促进髓鞘修复有关。

2 肠吸收和药动学

2.1 细胞实验

用人结肠癌Caco-2细胞模型评价苦参碱吸收和转运机制，发现不同浓度模型药物转运量均随时间的延长而增加，在给药2 h内转运量最高。在细胞转运实验中加入P-gp专属抑制剂维拉帕米后，苦参碱细胞吸收转运速率显著提高，细胞吸收渗透系数发生显著差异，说明吸收过程中受P-gp蛋白介导作用，其转运以被动扩散为主[160]。

2.2 动物实验

苦参碱在肉鸡体内的残留主要以组织结合形式存在，测定停药0、7、10 d时各组织和血浆中苦参碱残留量发现，苦参碱在肉鸡血浆中消除最快，在不同组织中的消除速度为：肺＞肾脏＞肌肉＞肝脏，肝脏消除时间最长，可选择肝脏作为检测苦参碱残留的最佳靶组织[161]。杨志欣等[162]在用超高液相色谱-串联质谱定量测定大鼠血浆中苦参总生物碱4种代表成分时，发现ig给药后苦参碱的血药浓度呈现先增加后降低趋势，t1/2z为10.19 h，tmax为0.63 h，Cmax为301.70 mg/L，AUC0～∞为2 415.00 mg·h/L，制成磷脂复合物后，上述值分别变为14.99 h、0.88 h、460.78 mg/L、4 490.05 mg·h/L，其相对生物利用度为185.94%，提示其在体内的吸收总量和生物利用度显著提高，从体内的消除速度明显减慢，停留时间延长。张春杨等[163]探究苦参碱在柞蚕幼虫体内的代谢情况时发现，低、高剂量苦参碱的t1/2β分别为0.723、27.239 h，Cmax分别为0.443、0.281 μg/kg，tmax为1 h，AUC0～t分别为0.868、4.668 μg·h/L，结果表明低、高剂量的苦参碱均能在蚕体内快速吸收和分布，且高剂量的苦参碱在试虫体内存留能力强、持续作用时间长。

2.3 基于人体实验

8名健康志愿者口服ATB片（2 400 mg）后，唾液和血浆样本中均检测到苦参碱，苦参碱在唾液和血浆中的t1/2分别为（13.4±6.9）、（10.0±2.8）h，Cmax比值为6.5±2.0，AUC0～24比值为4.8±2.0，提示苦参碱在唾液中的大量分泌可能是由于肠唾液循环[164]。

3 不良反应

不良反应方面，苦参碱的相关研究主要集中在肝、肾损伤的报道。

3.1 肝损伤

高剂量苦参碱可导致小鼠肝细胞出现肿胀、坏死等现象。转录组学和代谢组学关联分析发现，谷胱甘肽代谢出现紊乱，说明苦参碱所致肝损伤可能与氧化应激相关，同时，胆汁酸代谢通路紊乱可能是苦参碱导致肝损伤的关键因素[165]。Liu等[166]发现苦参碱作用于小鼠NCTC细胞后，可诱导其凋亡，具有体外毒性，同时裸鼠肝组织出现细胞质空泡变性，具有体内毒性，分析发现其肝损伤与刺激活性氧产生和氧化应激反应有关。Rao等[167]用苦参碱30、60 mg/kg持续ig于小鼠2周后，小鼠发生肝损伤，ALT、AST水平急剧升高。代谢组学结果显示，其肝毒性的发生与发展与类固醇生物合成、嘌呤代谢、谷胱甘肽代谢、丙酮酸代谢密切相关。此外，转录组学显示，Gstps和Nat8f与谷胱甘肽代谢紊乱有关，HMGCS1基因和牛磺酸、黄素单核苷酸、肌苷酸等可作为苦参碱诱导的肝毒性的生物标志物。苦参碱可通过抑制Nrf2/谷胱甘肽过氧化酶4抗氧化系统引发肝细胞铁死亡，从而造成肝损伤[168]。

综上，苦参碱所致肝损伤主要与谷胱甘肽代谢紊乱、胆汁酸代谢紊乱、活性氧产生及氧化应激有关，同时与类固醇生物合成、嘌呤代谢、丙酮酸代谢也密切相关。

3.2 肾损伤

Wang等[169]通过体内、外实验均表明苦参碱具有肾毒性，可使活性氧累积增加，线粒体功能障碍。同时，显著上调GSK-3β活性，释放细胞色素C和cleaved Caspase-3，降低Nrf2的活性，减少血红素加氧酶-1和醌氧化还原酶1的表达，使抗氧化酶失活，从而启动细胞凋亡，提示其肾毒性可能与GSK-3β或Nrf2有关。

3.3 心脏毒性

用苦参碱处理H9c2细胞后发现其可诱导细胞铁死亡，其机制与破坏细胞铁代谢和Nrf2抗氧化系统，降低谷胱甘肽、半胱氨酸水平，增加Fe2+、脂质过氧化、活性氧和丙二醛水平有关[170]。

4 临床应用

4.1 抗肿瘤

临床上，苦参碱注射液常被用作肿瘤治疗。患者注射苦参碱注射液后，健康调查简表各维度评分高于治疗前，炎性因子水平降低，免疫功能增强，提示苦参碱可以改善炎症相关结直肠癌患者的炎症因子水平[171]。苦参碱注射液可通过调节患者Bcl-2/Bax、EGFR和Caspase-3等相关信号通路，抑制人结肠癌HT29细胞的增殖并诱导凋亡发挥抗肿瘤作用[172]。

4.2 抗炎

临床研究发现，苦参碱联合拉米夫定[173]、阿德福韦酯[174]、甘草酸二铵[175]等治疗乙型病毒性肝炎具有协同作用，联合用药后，患者血清人层黏连蛋白、透明质酸、IV型胶原等显著降低，肝纤维化程度降低。苦参碱还对强直性脊柱炎有一定作用，体外给予患者苦参碱24 h后，外周血单个核细胞中Zeste同源物增强子2蛋白（enhancer of Zeste homolog 2，EZH2）蛋白及mRNA表达显著升高，提示苦参碱可能通过体外上调EZH2表达，调控Th17分化及效应，具有治疗强直性脊柱炎的潜力[176]。同时，胃癌化疗时会产生许多不良反应，苦参碱可以显著降低患者炎症标志物磷脂酶A2、血清淀粉样蛋白A的水平，减少全身炎症综合症的发生，降低不良反应发生率，对化疗药物具有协同增敏作用[177]。

4.3 其他

临床用药证明，苦参碱对新型冠状病毒有一定抑制作用，可靶向调控TNF信号通路中TNF-α、IL-6和Caspase-3，从而调节病毒复制、细胞凋亡和炎症反应[178]。在抗结核化疗方案的基础上辅以苦参碱氯化钠注射液后，观察组患者治疗总有效率明显高于对照组，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及血清IgA、IgM和IgG水平升高更明显，推测可能通过增强患者免疫功能而增强耐药肺结核疗效[179]。

5 结语与展望

苦参碱具有优异的药理活性，被广泛用于抗肿瘤、抗炎、抗菌和抗病毒等。目前，研究的热点主要集中在药理作用及其机制的探究，尤其是抗肿瘤、抗炎方面，但其向临床转化力度不够，未来研究在理论的基础上可能会更加注重其临床应用的优化。随着研究的深入，其不良反应也备受关注，应更加重视其不良反应的作用机制，明确相关通路，为其合理用药提供更准确的参考。同时，随着新技术的发展，结合转录组学、网络药理学等探究其作用机制与信号通路等也将成为热点。本文综述了近年来苦参碱的研究进展，重点综述其药理活性及机制、药动学及不良反应。与之前已有文献报道相比，取得了以下进展和新发现。苦参碱的药理作用机制研究更深入，为抗肿瘤机制阐明提供更详细理论依据；药动学研究更加系统全面，为临床合理用药提供了更全面参考；不良反应监测更全面准确，如发现其在动物实验中对肝肾功能有一定影响，为临床安全用药提供了更详细信息。

研究显示，苦参碱具有良好的抗肿瘤作用，包括抗肝癌、结直肠癌、肺癌、宫颈癌等，作用机制主要有调控Wnt/β-catenin、IL-6/STAT3、NF-κB、PI3K/Akt/mTOR等信号通路密切相关。另外，目前在评价苦参碱抗炎、神经保护等药理活性方面，大量研究通过体内结合体外实验，为开发相关药物提供更为准确的参考。肠吸收和药动学研究表明，苦参碱具有较高的溶解性和渗透性，药物吸收速度较快，有研究将其制成纳米新制剂（如磷脂复合物等）后，可进一步明显延长其半衰期并提高生物利用度。在未来，可利用人工智能、大数据等现代技术进行苦参碱纳米制剂的处方优化，使其靶向性更加精准及可靠，从而实现药物的精准递送及智能释放。另一方面，为了达到增效减毒的效果，有研究显示苦参碱可与化疗药物或中药单体联用，但其作用机制仍有待进一步研究；同时其衍生物的合成也是研究的一大热点，通过对其进行结构改造，不仅可以增强疗效，而且降低不良反应。不良反应方面，苦参碱的相关研究主要集中在肝、肾损伤，但药理作用也显示苦参碱具有较好的肝肾保护作用，因此，在未来应用中控制用药剂量是降低其不良反应的有效方式，从而保证其用药的安全性与有效性。单一使用苦参碱可能存在药效有限或不良反应等问题。联合用药研究将成为重要趋势，增强治疗效果、降低不良反应。纳米技术在提高苦参碱靶向性、稳定性、生物利用度等方面具有潜力。可结合现代制剂新技术，将苦参碱制成脂质体、固体脂质纳米粒、纳米乳、固体分散体等新剂型，实现苦参碱的高效递送和靶向治疗，提高其临床疗效和安全性。

来 源：谢 莎，王雯琪，李文静，张 可，王欣竹，杨静雯，曲昌海，尹兴斌，倪 健，付 京，董晓旭．苦参碱药理作用、药动学及不良反应研究进展与展望 [J]. 中草药, 2025, 56(10): 3712-3728.

来源：天津中草药一点号