摘要：肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球高发病率和高致死率的恶性肿瘤之一，其治疗面临多重挑战。分子靶向治疗是晚期肝细胞癌的重要治疗手段，其中仑伐替尼作为一线靶向药物，显示出良好的疗效，但耐药问题普遍存在【1-3】。研究表明，
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2025年05月21日 14:30四川
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球高发病率和高致死率的恶性肿瘤之一，其治疗面临多重挑战。分子靶向治疗是晚期肝细胞癌的重要治疗手段，其中仑伐替尼作为一线靶向药物，显示出良好的疗效，但耐药问题普遍存在【1-3】。研究表明，肿瘤干性增强与靶向药物耐药密切相关，但其分子机制尚不明确【4】。而且，仑伐替尼耐药的潜在机制，特别是HCC中的特异性耐药靶点，仍然知之甚少。环状RNA（circRNAs）是单链分子，其特征是在发育过程中具有共价闭环结构和组织特异性表达模式【5】。由于其这种独特的表达模式，环状RNA在各种生物过程中的重要调控作用越来越受到认可，包括肿瘤发展和耐药性。而且，众多研究强调了circRNA在介导肿瘤靶向药物耐药中的关键调控作用。
为深入揭示HCC耐药的潜在机制，近日，由中山大学附属第三医院的姚志成教授和邓美海教授课题组领衔的研究团队在国际期刊Advanced Science上发表了题为CircRNA-mTOR Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression and Lenvatinib Resistance Through the PSIP1/c-Myc Axis 的研究成果。
该研究发现，源自mTOR基因的circRNA（circRNA-mTOR），在HCC组织中高表达，并显著促进肿瘤细胞干性，增强肿瘤进展能力，诱导仑伐替尼耐药。
研究团队通过circRNA筛查与临床样本分析，发现circRNA-mTOR在HCC组织中显著上调，且与肿瘤恶性程度呈正相关。生存分析显示，circRNA-mTOR高表达患者的无复发生存期（RFS）及总生存期（OS）显著缩短，提示其为潜在的不良预后标志物。
功能实验表明，circRNA-mTOR可显著抑制HCC细胞凋亡，促进肿瘤细胞的增殖、迁移、克隆形成等能力，并增强其球形成能力与干性标志物等的表达。动物模型结果进一步证实，circRNA-mTOR过表达小鼠的肿瘤体积、重量及Ki67阳性率明显升高，提示其在体内亦具有强促瘤作用。
机制研究方面，circRNA-mTOR通过与RNA结合蛋白PSIP1特异结合，促进其核转位，进而增强干性调控转录因子c-Myc在细胞核内的稳定性与活性，抑制其泛素化降解。进一步敲低PSIP1可显著逆转circRNA-mTOR介导的干性增强与仑伐替尼耐药表型，验证了circRNA-mTOR/PSIP1/c-Myc信号轴在HCC耐药中的关键作用。
总之，本研究首次系统揭示了circRNA-mTOR通过调控PSIP1/c-Myc轴促进肝细胞癌进展及仑伐替尼耐药的作用机制，拓展了对环状RNA在肿瘤耐药领域中的认识。circRNA-mTOR不仅是潜在的HCC预后与诊断标志物，更为靶向干性相关通路治疗肝癌提供了新策略。
该研究成果，具有重要的研究意义和应用价值，主要体现在以下几个方面：
首先，该研究揭示了HCC耐药机制的新路径。仑伐替尼是目前治疗晚期HCC的一线靶向药物之一，虽然在客观缓解率和无进展生存期方面具有一定优势，但临床中广泛存在的继发耐药问题严重影响其疗效。传统研究多集中于激酶突变、药物外排等耐药机制，而本研究聚焦于肿瘤干性与非编码RNA调控，填补了现有研究中的空白，提出了circRNA调控蛋白转位并参与肿瘤干性维持的全新机制。
其次，研究从临床出发，结合高通量数据筛选、组织芯片、体内外功能实验，系统性地证实了circRNA-mTOR在肝癌中的高表达及其对预后的不良影响。特别是在上百例临床HCC样本中，circRNA-mTOR与晚期肿瘤分期、恶性分级、微血管侵犯等重要临床指标呈显著相关，表明其具有良好的临床诊断和分层指导意义。其较高的ROC曲线AUC值提示circRNA-mTOR可能成为HCC的新型分子诊断标志物。
第三，该研究首次提出了circRNA-mTOR/PSIP1/c-Myc轴调控肿瘤干性及耐药的机制模型。研究发现，circRNA-mTOR通过与RNA结合蛋白PSIP1结合，促进其核转位，进一步稳定核内c-Myc水平，增强肿瘤细胞干性。这一机制链条明确具体，具备良好的生物学逻辑性和实验验证基础，尤其是PSIP1作为一个较少被报道的调控因子，其介导circRNA调控c-Myc的作用模式，为非编码RNA参与蛋白功能调控提供了全新思路。
第四，在应用层面，本研究为靶向肿瘤干性及逆转靶向药物耐药提供了潜在的靶点干预策略。通过干扰circRNA-mTOR或其下游蛋白PSIP1，不仅可以显著降低HCC细胞的干性表型和耐药性，还可增强仑伐替尼的治疗效果。这为未来开展耐药患者分层用药、个体化治疗策略的制定提供了理论基础。
综上，该研究不仅拓宽了我们对HCC分子机制的理解，也为circRNA在肿瘤治疗中的潜力应用提供了实验证据和理论支撑，对推动肝癌精准治疗的发展具有积极的推动意义。未来若能将circRNA-mTOR或PSIP1作为靶点进行药物研发，有望突破当前仑伐替尼耐药的临床瓶颈，改善HCC患者的预后。
制版人：十一
参考文献
1. Llovet, J. M., Montal, R., Sia, D. & Finn, R. S. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma. Nature reviews. Clinical oncology 15, 599-616, doi:10.1038/s41571-018-0073-4 (2018).
2. Al-Salama, Z. T., Syed, Y. Y. & Scott, L. J. Lenvatinib: A Review in Hepatocellular Carcinoma. Drugs 79, 665-674, doi:10.1007/s40265-019-01116-x (2019).
3. Lu, Y. et al. Genome-scale CRISPR-Cas9 knockout screening in hepatocellular carcinoma with lenvatinib resistance. Cell death discovery 7, 359, doi:10.1038/s41420-021-00747-y (2021).
4. Ma, X. L. et al. CD73 sustained cancer-stem-cell traits by promoting SOX9 expression and stability in hepatocellular carcinoma. Journal of hematology & oncology 13, 11, doi:10.1186/s13045-020-0845-z (2020).
5. Memczak, S. et al. Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency. Nature 495, 333-338, doi:10.1038/nature11928 (2013).
来源：营养和医学
