摘要：CTSK重塑代谢通路驱动肺纤维化进程，其血清水平可作为早期预警生物标志物预测疾病进展。本研究创新性提出靶向干预SNX9内吞轴或谷氨酰胺代谢重编程的肺纤维化治疗新策略，为临床预测与治疗提供新方向。
“扬中华韵味，传专家洞见”
2025年5 月16 日~5月21 日，美国胸科学会（ATS
）年会于旧金山盛大召开，作为全球肺部疾病、重症监护与睡眠医学领域的最高级别学术盛会之一，本届大会吸引来自70 余个国家的专家学者共同参与，汇聚7000
余项研究成果，充分展现全球在肺血管疾病、肺纤维化、肺部感染及创新治疗方面的最新进展。在本次ATS大会中，来自上海市第一人民医院的王瑞兰教授团队提交的一项研究成果引起学术关注，研究指出
CTSK重塑代谢通路驱动肺纤维化进程，其血清水平可作为早期预警生物标志物预测疾病进展。本研究创新性提出靶向干预SNX9内吞轴或谷氨酰胺代谢重编程的肺纤维化治疗新策略，为临床预测与治疗提供新方向。王瑞兰教授团队
王瑞兰教授团队接受医脉通采访
组织蛋白酶K通过促进成纤维细胞谷氨酰胺代谢和胶原蛋白合而加重肺纤维化
研究背景
成纤维细胞胶原蛋白合成为肺纤维化（PF）发病及进展的关键特征之一，但何种因素触发 PF 中成纤维细胞异常激活尚未明确。
研究方法
本研究采用多维度研究策略：首先基于蛋白质组学与单细胞测序数据挖掘技术，结合博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型，构建成纤维细胞/巨噬细胞CTSK特异性敲除体系，并通过气管滴注CTSK抑制剂及重组蛋白进行功能验证；进一步通过LC-MS/MS免疫沉淀质谱、非靶向代谢组学与精准靶向氨基酸代谢组学解析分子机制；同时收集肺纤维化患者支气管肺泡灌洗液（BALF）及血清样本进行临床关联分析。实验全程采用qRT-PCR、蛋白免疫印迹、免疫荧光、免疫共沉淀等技术系统检测CTSK的表达特征及其互作网络。
研究结果
➤蛋白质组学联合单细胞RNA测序分析揭示：肺纤维化中组织蛋白酶家族表达上调，CTSK（组织蛋白酶K）变化最显著
➤成纤维细胞特异性敲低CTSK或使用CTSK抑制剂可引发小鼠肺组织结构显著破坏，表现为肺泡结构塌陷及肺间隔异常增厚
➤单细胞RNA测序显示胶原成分基因在Ctsk阳性细胞群中显著富集，实验证实CTSK特异性促进I型胶原α1链（COL1A1）生成
➤广谱代谢质谱与靶向氨基酸代谢质谱联合分析显示，谷氨酰胺-谷氨酸-脯氨酸代谢通路显著活化；单细胞功能代谢流分析（scFEA）进一步揭示谷氨酸在CTSK阳性细胞群中特异性富集
➤CTSK通过SNX9依赖性机制增强成纤维细胞SMAD3活化及GLS1表达，进而驱动谷氨酰胺代谢通路胶原生物合成，最终加重肺纤维化
研究结论
本研究首次揭示CTSK通过SNX9介导的内吞-TGFβ/SMAD3/GLS1信号轴，重构谷氨酰胺代谢以驱动成纤维细胞胶原合成的新机制。血清CTSK-谷氨酰胺联合指标对PF进展具有潜在预测价值。
研究亮点
CTSK表达水平是调控成纤维细胞促肺纤维化的关键决定因子
除了清除细胞外基质（ECM）沉积的功能外，CTSK 在细胞内激活谷氨酰胺代谢通路，形成加重胶原蛋白合成的自我反馈回路
首次确立血清CTSK水平作为预测肺纤维化进展的早期预警生物标志物
创新性提出靶向干预SNX9内吞轴或谷氨酰胺代谢重编程的肺纤维化治疗新策略
专家简介
王瑞兰 教授
上海市第一人民医院急诊危重病科主任，教授，博士生导师
国家临床重点专科主任、国家住规培优秀基地主任
国务院津贴获得专家，上海领军人才
中国女医师协会危重病专业委员会常务委员
中国毒理学会中毒专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会常委
上海市女医师协会急重症专委会主任委员
上海市医学会危重病专科分会副主任委员
上海市医学会感染与化疗专科分会副主任委员
上海市医师协会体外生命支持分会副主任委员
2022上海医学科技奖一等奖第一完成人
长期致力于重症肺炎的基础与临床研究
陈梦婷
上海交通大学医学院 博士
导师：王瑞兰
参考文献
1.Mengting Chen, Ruilan Wang.
Cathepsin K Aggravates Pulmonary Fibrosis Through Promoting Fibroblast Glutamine Metabolism and Collagen Synthesis. ATS 2025
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来源：医脉通呼吸科一点号1
