摘要：Chen LZ, Wang YR, Zhao ZZ, Zhao SL, Min CC, Xin YN. Intestinal Depletion of TM6SF2 Exacerbates High-fat Diet-induced Metabolic Dys
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Chen LZ, Wang YR, Zhao ZZ, Zhao SL, Min CC, Xin YN. Intestinal Depletion of TM6SF2 Exacerbates High-fat Diet-induced Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease through the Gut-liver Axis. J Clin Transl Hepatol. Published online: Mar 12, 2025. doi: 10.14218/JCTH.2024.00407.
研究背景及目的
代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病。MASLD的发病机制涉及多个因素，如遗传因素、炎症反应、脂毒性、氧化应激、内质网应激等。越来越多的研究表明，肠道菌群失调在MASLD的发生和发展中起着重要作用。此外，TM6SF2基因E167K突变已被证实与MASLD的发生发展密切相关。尽管TM6SF2在脂质代谢中起着重要作用，但MASLD是一种多因素疾病。
近年来，宿主遗传因素、肠道菌群与环境因素在MASLD中的相互关系引起研究者们的关注。本研究旨在探讨TM6SF2在高脂饮食诱导的MASLD中通过肠-肝轴发挥的作用。
研究方法及结果
本研究利用CRISPR/Cas9技术构建了TM6SF2肠道特异性敲除（TM6SF2 GKO）小鼠模型。TM6SF2 GKO小鼠和野生型小鼠分别喂以高脂饮食或普通饮食16周，以诱导MASLD。随后，探讨TM6SF2 GKO对小鼠体重、肝指数、肝炎指标、脂质代谢、肠道菌群和血清代谢组学的影响。
研究结果显示：与野生型小鼠相比，高脂饮食喂养的TM6SF2 GKO小鼠表现出更重的肝脏和肠道脂质沉积。此外，阿利新蓝染色显示，高脂饮食喂养的小鼠小肠组织中杯状细胞的数量较低，肠道通透性增加（见图1）。肠道菌群方面，高脂饮食喂养的TM6SF2 GKO小鼠的肠道微生物群中厚壁菌门/拟杆菌门比例降低。高脂饮食还降低了微生物群的多样性和丰度，并改变了微生物群的组成。与野生型小鼠相比，高脂饮食喂养的TM6SF2 GKO小鼠的天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和总胆固醇水平升高，而甘油三酯水平降低。血清代谢物分析显示，高脂饮食喂养的TM6SF2 GKO小鼠中17种代谢物（如LPC[18:0/0-0]）表达上调，而22种代谢物（如benzene sulfate）表达下调。差异表达代谢物LPC（18:0/0-0）可能作为TM6SF2 GKO加剧高脂饮食诱导的MASLD的血清生物标志物。
图1TM6SF2肠道特异性敲除对肝脏和肠道的影响
总结和展望
本研究成功构建了TM6SF2肠道特异性敲除（TM6SF2 GKO）小鼠模型。TM6SF2 GKO加重了MASLD小鼠的肝脏脂质沉积和肝脏损伤。TM6SF2可能通过调节肠道菌群和肠-肝轴的作用，在MASLD的进展中发挥重要作用。
本文“Intestinal Depletion of TM6SF2 Exacerbates High-fat Diet-induced Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease through the Gut-liver Axis”在期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表。
投稿：2024年10月30日；修回：2025年1月21日；接受：2025年2月21日；上线：2025年3月12日
作者简介
通讯作者
辛永宁
医学博士，主任医师，博士研究生导师，博士后指导教师，青岛市拔尖人才，青岛市市立医院本部感染性疾病科及D区消化内科主任，青岛市医疗卫生重点学科《感染性疾病与肝病科》学科带头人，首批山东省医药卫生重点实验室：肝脏疾病临床研究室主任；
兼任中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组委员、中华医学会肝病学分会终末期肝病学组委员、全国疑难及重症肝病攻关协作组委员、山东省医学会肝病学分会副主任委员、山东省医师协会感染科医师分会副主任委员、青岛市医学会肝病学分会主任委员、青岛市中西医结合学会感染性疾病专业委员会主任委员、JCTH编委、《中华肝脏病杂志》编委、临床肝胆病杂志青年编委、多家SCI杂志审稿专家等；
主持2项国家自然科学基金面上项目，发表SCI论文100余篇，获得山东省科技进步三等奖等10余项，擅长各种疑难危重肝脏疾病和消化疾病的临床诊治。荣获青岛市拔尖人才、青岛市五一劳动奖章、青岛市优秀学科带头人、青岛最美科技工作者等荣誉称号。
第一作者
陈立震
医学博士，副主任医师，硕士研究生导师，青岛市市立医院感染性疾病科科研副主任，青岛市医疗卫生优秀青年医学人才；
兼任青岛市青年科学家协会会员、青岛市医学会肝病学分会委员兼秘书、青岛市医学会感染病学分会委员、青岛市老年医学学会肝病专业委员会副主任委员、青岛市中西医结合学会感染性疾病专业委员会副主任委员、山东省青年医务工作者协会肝病学分会常务委员、山东省医学会肝病学分会脂肪肝学组秘书；
获得第十三届青岛市青年科技奖、青岛市五一劳动奖章，主持国家自然科学基金青年项目、中国博士后基金面上项目等4项课题，获山东省科技进步三等奖等奖项3项；
以第一作者或通讯作者发表论文16篇，SCI论文8篇，担任JCTH、Portal Hypertension & Cirrhosis等7本SCI杂志审稿人，擅长人工肝技术治疗重症肝病及乙肝临床治愈等。
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来源：医脉通肝脏科一点号