Molecular Cell丨刘宝华团队揭示YTHDF1通过调控mTORC1通路影响衰老进程新机制

摘要：衰老是多种慢性疾病的主要风险因素，而mTORC1信号通路作为营养感知和代谢调控的核心枢纽，在衰老过程中发挥关键作用【1】。然而，mTORC1下游的蛋白质合成和胆固醇合成两条分支通路在衰老中的相对贡献尚不明确。同时，尽管RNA甲基化修饰（m6A）及其阅读蛋白Y

衰老是多种慢性疾病的主要风险因素，而mTORC1信号通路作为营养感知和代谢调控的核心枢纽，在衰老过程中发挥关键作用【1】。然而，mTORC1下游的蛋白质合成和胆固醇合成两条分支通路在衰老中的相对贡献尚不明确。同时，尽管RNA甲基化修饰（m6A）及其阅读蛋白YTHDF家族在多种生物学过程中被广泛研究【2, 3】，但它们在衰老调控中的作用机制仍不清楚。

202 5 年5月28日，深圳大学医学部刘宝华团队在 Molecular Cell 杂志上发表了题为 YTHDF1 differentiates the contributing roles of mTORC1 in aging 的文章。该研究系统揭示了YTHDF1通过调控mTORC1-SREBP2-胆固醇合成通路影响衰老进程的新机制。该研究发现， YTHDF1蛋白在衰老细胞和组织中显著减少，其敲除促进细胞衰老和小鼠早衰。机制上， YTHDF1通过溶酶体膜蛋白LAMP2B锚定TSC2复合体至溶酶体，抑制mTORC1活性——这一功能独立于其经典的m6A阅读功能。 YTHDF1缺失导致mTORC1-SREBP2轴过度激活，促进胆固醇合成基因表达，进而加速衰老。该发现为 m6A 结合蛋白的多功能性提供新证据，为延缓衰老和干预年龄相关疾病提供了新靶点。

研究团队首先在多种细胞衰老模型以及不同年龄段小鼠的多种组织中发现，YTHDF1蛋白水平随衰老进程呈现显著的年龄依赖性下降。敲低YTHDF1可促进细胞衰老相关表型的出现，包括衰老相关β-半乳糖苷酶活性升高以及衰老相关分泌表型（SASP）的激活；而过表达YTHDF1则能显著延缓细胞衰老进程。为深入探究YTHDF1在整体衰老中的作用，研究人员构建了Ythdf1全身敲除小鼠模型。这些敲除小鼠表现出多系统的加速衰老特征：1）寿命中位数显著缩短约17%；2）多个组织中衰老标志物的表达水平明显升高；3）出现多种器官特异性衰老表型，包括心功能异常、骨质疏松以及肠道萎缩（肠道长度缩短20%）等。这些发现充分证实YTHDF1在调控机体衰老过程中发挥着不可替代的作用。

在分子机制层面，研究人员通过免疫共沉淀联合质谱分析，首次鉴定出YTHDF1能够与mTORC1/TSC信号通路的关键组分（包括mTOR、RPTOR、TSC1/2等）相互作用。随后的体外结合实验（GST pull-down）进一步证实YTHDF1与TSC2之间存在直接结合。利用超高分辨率显微成像等技术发现，在氨基酸饥饿条件下，YTHDF1通过特异性识别溶酶体膜蛋白LAMP2B的C端结构域锚定在溶酶体表面，进而招募TSC2复合物，实现对mTORC1活性的时空特异性调控。特别值得注意的是，通过构建m6A阅读功能缺陷的YTHDF1突变体，研究人员证明这一调控过程完全独立于YTHDF1经典的RNA甲基化识别功能，揭示了该蛋白在衰老调控中的全新作用模式。

接下来，通过高通量RNA测序技术对小鼠结肠上皮细胞进行全转录组分析，结果显示， Ythdf1基因缺失会显著激活mTORC1-SREBP2信号轴，进而导致胆固醇合成通路相关基因的表达异常上调。细胞层面，抑制SREB P 2表达能够有效逆转由YTHDF1缺失引发的衰老表型。最后，研究人员对Ythdf1敲除小鼠进行了为期12个月的雷帕霉素干预研究。结果显示，治疗组小鼠组织中胆固醇合成基因表达下调；组织衰老显著改善；心功能部分指标恢复至野生型小鼠水平；中位寿命延长至野生型小鼠寿命。这充分证明SREBP2介导的胆固醇合成通路激活是YTHDF1缺失导致衰老表型的关键效应机制。

该研究揭示了YTHDF1通过溶酶体定位调控mTORC1活性的非经典功能，拓展了对m6A结合蛋白多功能性的认识；阐明了"YTHDF1-mTORC1-SREBP2"这一新的衰老调控轴，为理解衰老的分子机制提供了新视角。

深圳大学医学部副研究员徐晨忠、博士生于聪、博士后张杰和张振博士为论文的共同第一作者。刘宝华教授为通讯作者。

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00408-3

刘宝华教授长期致力于衰老机制及干预研究，获基础科学中心、国家重点研发计划、杰出青年基金、重点项目等多项资助。欢迎对衰老研究感兴趣的学生及博士后加入。更多信息请访问刘宝华深圳大学官方主页介绍：

https://med.szu.edu.cn/szdw/jszgml/jcyxy2/content_8721 。

制版人：十一

参考文献

1、Liu, G.Y., and Sabatini, D.M. (2020). mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease.Nat Rev Mol Cell Biol.21, 183-203.

2、Wang, X., Lu, Z., Gomez, A., Hon, G.C., Yue, Y., Han, D., Fu, Y., Parisien , M., Dai, Q., Jia, G., et al. (2014). N6-methyladenosine-dependent regulation of messenger RNA stability.Nature. 505, 117-120.

3、. Wang, X., Zhao, B.S., Roundtree, I.A., Lu, Z., Han, D., Ma, H., Weng, X., Chen, K., Shi, H., and He, C. (2015). N( 6)- methyladenosine Modulates Messenger RNA Translation Efficiency.Cell.161, 1388-1399.

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（*排名不分先后）