让癌细胞“沉睡”！中大团队联合郑大一附院发现食管鳞癌治疗新靶点

摘要：5月28日，中山大学/郑大一附院研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“QSOX2-Mediated Disulfide Bond Modification Enhances Tumor Stemness and Ch

【导读】二硫键修饰对于维持蛋白质结构和活性至关重要，但其在调节肿瘤干细胞特性及化疗耐药性方面的作用仍鲜为人知。

5月28日，中山大学/郑大一附院研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“QSOX2-Mediated Disulfide Bond Modification Enhances Tumor Stemness and Chemoresistance by Activating TSC2/mTOR/c-Myc Feedback Loop in Esophageal Squamous Cell Carcinoma”，本研究中，研究人员确认QSOX2为一种参与二硫键形成的蛋白质，在食管鳞状细胞癌（ESCC）中高表达，并与患者预后不良相关。功能分析表明，QSOX2 过表达显著增强了肿瘤干细胞特性，并进一步促进了 ESCC 细胞的化疗耐药性、增殖和转移。在小鼠异种移植模型中，用依布硒靶向 QSOX2，并与 mTOR 抑制剂雷帕霉素和化疗联合使用，可有效下调 c-Myc 表达并诱导肿瘤休眠。因此，本研究结果表明，QSOX2 介导的二硫键修饰通过激活 mTOR 信号通路增强肿瘤干细胞特性，这为食管鳞状细胞癌（ESCC）提供了一个有前景的治疗靶点。

背景知识

食管癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在东亚地区尤为普遍。约 90% 的食管癌病例为食管鳞状细胞癌（ESCC），其五年生存率不足 25%。尽管近年来治疗策略日益多样化，但治疗效果仍不尽人意。化疗药物耐药性已成为治疗失败和肿瘤复发的重要障碍。之前的研究发现，癌症干细胞（CSCs）对化疗具有耐药性，还能维持休眠状态，从而导致癌症复发。因此，探究调控肿瘤干性的分子机制对于克服 ESCC 的药物耐药性至关重要。

QSOX 是一种二硫键催化剂，可氧化硫醇并促进二硫键的形成。近期研究发现，非小细胞肺癌、结直肠癌或前列腺癌患者体内过表达的 QSOX2 与不良预后相关。QSOX2 基因沉默可抑制肺癌细胞增殖，诱导细胞凋亡，并降低与细胞分裂相关的基因以及 Wnt 通路激活因子的表达。此外，QSOX2 还通过增加整合素β-1 的稳定性加剧三阴性乳腺癌的进展。这些证据表明 QSOX2 可能参与调节肿瘤干细胞特性。然而，QSOX2 与肿瘤干细胞之间的关联尚未有报道。

高 QSOX2 促进食管鳞状细胞癌细胞增殖和转移

研究人员利用 TCGA 数据进行的基因表达相关性分析显示，在食管癌（ESCA）队列中，QSOX2 与细胞增殖标志物 MKI67 和 PCNA 之间存在显著的正相关关系。ssGSEA分析进一步表明，QSOX2 参与肿瘤细胞增殖和 DNA 复制。这些生物信息学分析有力地支持了 QSOX2 在调节细胞增殖中的关键作用。EdU实验表明，QSOX2 表达增加显著增强了 KYSE140 和 KYSE510 细胞的增殖。相反，沉默 QSOX2 表达则显著抑制了 KYSE30 和 KYSE180 细胞的增殖。皮下肿瘤移植实验结果表明，源自 QSOX2 过表达的 KYSE510 或 mEC2 细胞的肿瘤体积更大、重量更重。相反，KYSE180 细胞中 QSOX2 的敲低抑制了肿瘤生长。免疫组化染色进一步证实，源自 QSOX2 过表达的 KYSE510 细胞的肿瘤与对照肿瘤相比，Ki67 水平升高，而源自 QSOX2 被抑制的 KYSE180 细胞的肿瘤则 Ki67 水平降低。因此，QSOX2 的高表达促进食管鳞状细胞癌细胞的增殖。

研究人员进一步研究了 QSOX2 对食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞转移潜能的影响。体外迁移实验表明，QSOX2 表达增加显著增强了 KYSE140 和 KYSE510 细胞的迁移和侵袭能力。相反，沉默 QSOX2 表达则显著抑制了 KYSE30 和 KYSE180 细胞的迁移和侵袭能力。肺转移模型显示，QSOX2 过表达的 KYSE510 细胞形成的转移结节明显多于对照组。这些数据表明 QSOX2 促进 ESCC 细胞转移。

QSOX2 促进食管鳞状细胞癌细胞的化疗耐药性、增殖和转移

结论

总之，本研究证明了癌相关成纤维细胞分泌的IGF-1通过激活 IGF1R/Akt/mTOR/c-Myc 信号轴上调 QSOX2 的表达。这种正反馈环路增强了 ESCC 的干性、耐药性和转移性。尤其是，QSOX2 抑制剂依布硒、mTOR 抑制剂雷帕霉素和化疗药物的联合使用能有效抑制小鼠肿瘤生长，降低肿瘤干性，并诱导肿瘤休眠。这些发现为高 QSOX2 表达的 ESCC 患者提供了潜在的治疗策略。

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