摘要：5月29日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，嘉和生物（Genor Biopharma）高选择性口服 CDK4/6 抑制剂来罗西利（GB491，Lerociclib）获批 2 项适应症：1）与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后疾病进展的患者；2）与芳香
引言
5月29日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，嘉和生物（Genor Biopharma）高选择性口服 CDK4/6 抑制剂来罗西利（GB491，Lerociclib）获批 2 项适应症：1）与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后疾病进展的患者；2）与芳香化酶抑制剂联合使用作为初始内分泌治疗。此次来罗西利的双适应证获批，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗希望，重塑了乳腺癌诊疗格局。据此，医脉通特邀江苏省人民医院殷咏梅教授深入解读来罗西利的临床应用价值，为乳腺癌诊疗实践提供更多指导。
独具匠心，智慧赋能：来罗西利创新结构铸就“抗癌利刃”
来罗西利的出现恰逢其时，其创新的分子结构赋予了它独特的抗肿瘤优势。来罗西利具有三并环及螺环结构，这种结构使其显示出对CDK4/6的高选择性和强抑制作用。临床前数据显示，来罗西利在肿瘤组织的分布浓度远高于血浆浓度，给药24小时后，肿瘤组织药物浓度是血浆药物浓度的100倍以上，给药48小时后，肿瘤组织药物浓度可以高达约65 ng/mL，而血药浓度已无法检出，这种高效的肿瘤组织分布使其在抑瘤作用上更具优势。来罗西利的药代动力学（PK）特征允许其连续口服给药，能够实现对靶点的持续抑制，维持抗肿瘤作用。此外，来罗西利对髓系影响小，骨髓抑制轻，较少引起中性粒细胞减少，对患者的生活质量影响较小综合来看，来罗西利作为一种新型的、有效的、高选择性的和口服生物可利用的CDK4/6小分子抑制剂，通过有效抑制肿瘤生长而不引起严重的中性粒细胞减少，在CDK4/6依赖性肿瘤中显示出显著的疗效，可作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者口服CDK4/6抑制剂的新选择。
来罗西利的结构优势转化为显著的临床获益，并在临床试验中得到了充分验证。LEONARDA-1研究是一项在全国开展的多中心、随机、双盲、Ⅲ期研究，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头，旨在探索来罗西利联合氟维司群（来罗西利组） vs 安慰剂联合氟维司群（安慰剂组）用于既往接受过内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点包括独立评审委员会（BICR）评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、安全性和耐受性、总生存期（OS）和PK特征两组间患者基线特征均衡，来罗西利组和安慰剂组内脏转移患者比例分别为64.2%和62.3%，转移器官数目≥4患者比例分别为26.3% vs 26.2%，既往复发/转移阶段接受化疗患者比例分别为29.2% vs 29.0%，入组特征契合乳腺癌临床实践。
研究结果显示，来罗西利+氟维司群相比安慰剂+氟维司群可显著延长患者的PFS。来罗西利组研究者评估的中位PFS为11.07个月，相比安慰剂组的5.49个月延长了一倍多，疾病进展或死亡风险显著降低55%（HR 0.451，95% CI: 0.311-0.656; P=0.000016）。BICR评估的PFS显示出一致获益，来罗西利组的中位PFS为11.93个月，安慰剂组为5.75个月（HR 0.353; 95% CI: 0.228-0.547; P=0.000002）。
LEONARDA-1研究中研究者评估（A）和BICR评估（B）的PFS
PFS亚组分析显示，各亚组患者中的获益与整体人群一致。值得注意的是，对于肝转移、原发内分泌耐药、转移器官数目≥4、既往复发/转移阶段接受过化疗等难治性人群，来罗西利+氟维司群仍然具有显著PFS获益。
LEONARDA-1研究中的PFS（研究者评估）亚组分析
目前OS结果尚不成熟，但来罗西利组已展现出潜在获益趋势（HR 0.630，95%CI：0.267-1.484）。
在肿瘤缓解方面，来罗西利组的肿瘤缓解情况也优于安慰剂组，ORR分别为23.4% vs 8.7%，DCR分别为81.8% vs 71.0%，CBR分别为48.2% vs 24.6%。
安全性分析显示，来罗西利治疗的≥3级不良事件发生率为57.7%，严重不良事件发生率为5.8%。常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少，但整体可控，4级中性粒细胞减少发生率仅 5.1%，且未报告发热性中性粒细胞减少，通过剂量调整及药物干预可实现有效管理，没有患者因中性粒细胞减少而停止治疗，保障了治疗的连续性。来罗西利治疗的腹泻发生率为19.7%，未出现≥3级腹泻，可减轻患者的胃肠道负担，对患者日常生活影响较小，提升其治疗舒适度与依从性。同时，来罗西利未增加肝毒性、QT间期延长及皮疹等不良反应风险，全方位守护患者生存质量。
LEONARDA-1研究中的安全性表现
来罗西利的探索脚步并未停止，在一线治疗阶段开展的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期LEONARDA-2研究旨在探索来罗西利联合来曲唑 vs 安慰剂联合来曲唑用于既往未接受过系统治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性3。主要研究终点是由研究者评估的PFS，次要终点包括由BICR评估的PFS、ORR、OS和安全性等。数据显示，相比安慰剂+来曲唑，来罗西利+来曲唑显著改善了患者的PFS（未达到[NR] vs 16.56个月；HR 0.464；95% CI：0.293-0.733；P=0.0004），BICR分析结果一致（中位PFS：NR vs NR；HR 0.457；95% CI：0.274-0.761；P=0.0011）。亚组分析显示，包括内脏转移、广泛转移部位和既往接受（新）辅助内分泌治疗的患者在内的各亚组获益均一致。
LEONARDA-2研究中研究者评估的PFS
LEONARDA-2研究中BICR评估的PFS
在缓解方面，对于可测量疾病的患者，来罗西利+来曲唑的ORR（62.3% vs 48.5%）和CBR（86.9% vs 78.4%）均高于安慰剂+来曲唑。此外，OS数据尚不成熟。
安全性分析显示，来罗西利+来曲唑治疗的整体安全性和耐受性良好。研究观察到的主要AE为血液学毒性，4级中性粒细胞减少的发生率较低仅5.1%，临床对此已有成熟的管理经验。胃肠道不良反应轻，仅1例患者（0.7%）报告3级腹泻，无≥3级恶心或呕吐；未报告VTE；QTc延长发生率低（4.4%）且无临床体征或症状报告，与既往研究中的安全性表现一致。
LEONARDA-2研究中的安全性表现
基于来罗西利在LEONARDA-2研究和LEONARDA-1研究中的出色表现，NMPA同时批准来罗西利与芳香化酶抑制剂联合使用作为初始内分泌治疗；或与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后疾病进展的患者，改写了HR+/HER2-乳腺癌诊疗格局。
相较于西方国家，我国乳腺癌患者的中位发病年龄更早，Luminal B型肿瘤或原发耐药患者的比例更高，预后更差4。来罗西利作为针对中国患者群体的新型CDK4/6抑制剂，其关键性Ⅲ期LEONARDA-1研究和LEONARDA-2研究均聚焦于中国人群，研究结果对中国乳腺癌临床实践具有较高的参考价值，能够帮助临床医生制定更适合中国患者的治疗方案。来罗西利凭借卓越疗效和可控的安全性，不仅获得了国内认可，还成功在国际前沿学术舞台崭露头角。2023年和2024年，LEONARDA-1研究和LEONARDA-2研究先后亮相于国际前沿肿瘤诊疗交流平台ASCO大会，让乳腺癌诊疗的“中国力量”闪耀于国际舞台；2025年1月，LEONARDA-1研究结果发表于《Nature Communications》（IF=14.7），进一步彰显了中国在抗肿瘤创新药物方面的研发实力，提升了中国在乳腺癌治疗研究方面的国际地位。同时，来罗西利的这两项研究成果也为全球乳腺癌治疗提供了“中国方案”，推动了国际间的学术交流与合作，促进全球乳腺癌诊疗事业共同进步。
总体而言，本次来罗西利的双适应症同时获批，重塑了HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床诊疗格局，这一创新药物以其独特的结构优势和卓越的疗效，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的希望，也为乳腺癌的临床治疗提供了新的方向。我们也期待来罗西利能够尽快落地临床，实现广泛应用，让更多乳腺癌患者能够从中受益。未来，随着临床应用经验的逐渐积累，相信来罗西利能够在乳腺癌治疗领域发挥更大的作用，推动中国乳腺癌诊疗水平迈向新的高度！
专家简介
殷咏梅 教授
二级教授，主任医师，博导
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院、江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长
第19届St. Gallen国际乳腺癌大会专家团成员
CSCO乳腺癌专家委员会秘书长
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会主任委员
参考文献：
1. Xu B, Zhang Q, Luo Y, et al. Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2- locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy: LEONARDA-1 a phase III randomized trial. Nat Commun. 2025;16(1):716. Published 2025 Jan 16.
2. Bisi JE, Sorrentino JA, Jordan JL, et al. Preclinical development of G1T38: A novel, potent and selective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6 for use as an oral antineoplastic in patients with CDK4/6 sensitive tumors. Oncotarget. 2017;8(26):42343-42358.
3. Xichun Hu, et al. LEONARDA-2: Lerociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in HR+/ HER2- advanced or metastatic breast cancer.. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstract 1052).
4. 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中华医学会外科学分会乳腺外科学组. 中国年轻乳腺癌诊疗专家共识（2022） [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(6) : 387-403.
编辑：Elan
审校：Elan
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来源：医脉通肿瘤科
