摘要：肿瘤微环境中免疫细胞的代谢失调导致免疫逃逸和肿瘤进展。作为肿瘤组织中的主要细胞组分，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的代谢重编程在肝细胞癌（HCC）中形成了免疫抑制性微环境。
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肿瘤微环境中免疫细胞的代谢失调导致免疫逃逸和肿瘤进展。作为肿瘤组织中的主要细胞组分，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的代谢重编程在肝细胞癌（HCC）中形成了免疫抑制性微环境。
2025 年 5 月 21 日，浙江大学卢雄斌，梁廷波和白雪莉共同通讯在Science Advances（IF=11.7）在线发表题为“Sphingolipid synthesis in tumor-associated macrophages confers immunotherapy resistance in hepatocellular carcinoma”的研究论文。该研究发现，鞘脂代谢产物（特别是1-磷酸鞘氨醇，S1P）水平可作为HCC患者预后及免疫治疗响应的临床指标。
S1P主要来源于TAMs，其中NIMA相关激酶2（NEK2）通过调控S1P生物合成限速酶——丝氨酸棕榈酰辅酶A转移酶的活性发挥关键作用。NEK2高表达TAMs产生的S1P不仅促进肝脏肿瘤进展，还会导致免疫治疗耐药。通过NEK2抑制剂或S1P拮抗剂靶向干预S1P合成，可有效破坏巨噬细胞的免疫抑制功能，促使调节性T细胞（Tregs）向TH17细胞转化，同时增加肿瘤浸润性效应T细胞的数量和活性，从而与免疫检查点阻断治疗产生协同抗肿瘤效应。
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，2022年导致超过75万例死亡。越来越多的证据表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是HCC微环境的重要组成部分，参与肝癌发生、治疗抵抗和不良临床结局。TAMs具有高度异质性，可分为不同亚群，其特征表现为来源、功能及治疗潜能的差异。值得注意的是，TAMs通常极化为两种表型：免疫抑制型（M2）和促炎型（M1）巨噬细胞。大多数TAMs向M2表型极化，通过分泌促肿瘤和促血管生成因子，并营造免疫抑制微环境，从而促进HCC发生发展及免疫治疗抵抗。相反，M1巨噬细胞通过释放活性氧和白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子发挥抗肿瘤作用。这些发现提示，选择性清除TAM亚群或诱导其向M1表型转换，可能成为抑制HCC进展并克服免疫治疗抵抗的潜在策略。
近期研究揭示了TAMs的免疫代谢调控机制。例如，胆固醇-25-羟化酶（CH25H）高表达的巨噬细胞富集于免疫抑制亚群，与多种癌症患者的不良生存率相关。靶向CH25H可破坏巨噬细胞的免疫抑制功能，增强T细胞浸润与活性，与抗程序性死亡受体-1抗体（αPD-1）联用时可提升抗肿瘤疗效。类似地，TAMs中受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）缺失会促进脂肪酸代谢（包括脂肪酸氧化，FAO），诱导M2极化。上调RIPK3或阻断FAO可逆转TAMs的免疫抑制活性并抑制HCC肿瘤发生。此外，TAMs中的PERK[蛋白激酶R样内质网（ER）激酶]信号级联通过上调丝氨酸生物合成促进免疫抑制性M2活化与增殖。PERK缺陷可抑制巨噬细胞免疫抑制活性并增强免疫检查点阻断（ICB）疗效。肿瘤微环境（TME）中由肿瘤细胞和免疫细胞产生的代谢物可调控免疫细胞功能从而影响肿瘤发展。然而，目前对TME中决定巨噬细胞命运及其在免疫抑制与免疫激活状态间转换的关键代谢物认知有限，尤其在临床中将代谢物作为预后生物标志物的鉴定仍具挑战性。本研究将血清中1-磷酸鞘氨醇（S1P）——一种参与多种细胞信号通路并对免疫细胞运输至关重要的生物活性脂质分子——鉴定为HCC潜在的预后指标和免疫治疗反应预测因子。
模式机理图（图片源自Science Advances）
既往关于S1P的研究主要集中于非肿瘤性疾病，强调其在T细胞从胸腺迁移至血液以及从淋巴结迁移至淋巴管中的作用。S1P水平升高会延长T细胞在淋巴结中的滞留，加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎等疾病。S1P代谢在调控肝脏和心脏等器官纤维化过程中也起关键作用。在结肠肿瘤中，鞘脂合成将细胞外代谢物可利用性转化为调节性T细胞（Treg）分化的核信号，从而限制抗肿瘤免疫。在黑色素瘤中，S1P信号通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ，改变Treg/辅助性T细胞17（TH17）平衡并抑制T细胞介导的抗肿瘤应答。在充血性肝病小鼠模型中，S1P促进肿瘤发展、转移及肝纤维化。然而，S1P代谢及其对HCC肿瘤免疫微环境的贡献尚不清楚。
本研究发现，与免疫治疗应答者相比，耐药HCC患者的S1P及相关代谢物（鞘氨醇和鞘磷脂，SM）水平显著升高。TAMs被确认为S1P相关代谢物的主要来源，其中永不有丝分裂基因A相关激酶2（NEK2）在该代谢通路调控中起关键作用。NEK2高表达TAMs驱动HCC免疫治疗抵抗，导致不良临床结局。NEK2hi TAMs产生的S1P通过免疫代谢重编程促进肝脏肿瘤进展并赋予免疫治疗抵抗。机制上，NEK2激活S1P生物合成途径的限速酶——丝氨酸棕榈酰辅酶A转移酶（SPT）。在人源化小鼠肿瘤模型中，NEK2抑制联合ICB可消除HCC。作者的发现不仅为HCC提供了预后和免疫治疗反应的临床指标，更提出了一种靶向TAM免疫代谢的治疗策略。
来源：临床肝胆病杂志一点号
