摘要：HER2是由ERBB2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，Entrez ID：2064）基因编码的跨膜糖蛋白，基因位于17号染色体的短臂上。在结构上，它由三个区域组成：细胞外结构域（ECD），疏水性跨膜结构域（TMD），以及由

前言

HER2是由ERBB2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，Entrez ID：2064）基因编码的跨膜糖蛋白，基因位于17号染色体的短臂上。在结构上，它由三个区域组成：细胞外结构域（ECD），疏水性跨膜结构域（TMD），以及由近膜结构域（JMD）和酪氨酸激酶结构域（TKD）组成的细胞内部分[1-2]。ERBB2（HER2）属于表皮生长因子受体家族，家族成员包括EGFR、ERBB3和ERBB4。HER2蛋白没有自己的配体结合结构域，因此不能结合生长因子。它通过与家族其他成员结合形成异二聚体，激活下游信号通路，包括MAPK和PI3K/AKT/mTOR信号级联反应。HER2还可以同源二聚化并启动MAPK、SRC、PI3K和STAT信号转导。HER2介导的信号转导激活最终导致细胞增殖、迁移和分化[2-3]。

图1 HER2和表皮生长因子受体家族成员示意图和信号转导[1]

HER2在一系列人类癌症中通过基因扩增和过表达被激活，包括乳腺癌、胃癌和子宫内膜癌等[3]。乳腺癌患者中20%-30%为HER2阳性，该类型乳腺癌具有恶性程度高、侵袭性强、预后差等特点。抗HER2靶向药物能有效地降低HER2阳性乳腺癌患者复发和转移的风险，延长生存期，改善预后，HER2状态是乳腺癌重要的预后评估指标和抗HER2治疗选择的主要预测指标[4]。HER2的过表达通过免疫组织化学（IHC）检测，扩增主要通过荧光原位杂交（FISH）进行检测[5]。

已在一系列肿瘤中发现HER2的体细胞突变，包括小叶乳腺癌、肺腺癌和胃癌[3]。乳腺癌中大约73%的HER2突变存在于TKD外显子19和20中，3%存在于JMD中，24%存在于ECD外显子8中。点突变普遍存在，其次是框内插入/缺失。在TKD突变中，热点L755S和V777L占所有置换突变的近一半。外显子20插入/短重复覆盖了大约15%的TKD失调，90%发生在氨基酸772和780之间[1]。

图2 乳腺癌患者HER2突变的分布[1]

HER2基因突变在乳腺癌中的应用

在无扩增或过表达的情况下，HER2基因体细胞激活突变存在于约2%的原发性乳腺癌，3%-5%的激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌（MBC）中，在小叶组织学患者中更常见（5%-8%）。HER2热点突变已被证实是致癌的，并且与不良预后相关。在MBC中，由于HER2和雌激素受体（ER）信号通路之间的干扰，HER2突变导致对内分泌治疗产生耐药性[6]。

单臂多队列II期MutHER研究（NCT01670877）评估了奈拉替尼联合氟维司群用于雌激素受体阳性（ER+）、HER2突变非扩增的转移性乳腺癌（MBC）患者中的疗效，分为两个队列：（1）已接受过氟维司群治疗（n=24）或（2）未接受过氟维司群治疗（n=11）。探索性队列评估ER-、HER2突变MBC患者使用奈拉替尼单药的疗效。以上三个队列的临床获益率（CBR）分别为38%、30%和25%[7]。继发性HER2突变和/或扩增是奈拉替尼耐药的推定机制，需要HER2靶向疗法的组合，以更彻底地抑制HER2信号转导并最大限度地提高治疗反应[6]。5例进展患者在方案中加入曲妥珠单抗后，3例达到部分缓解（PR），1例疾病稳定24个月以上。CBR阳性与小叶组织学有关；CBR阴性与HER2 L755S突变有关。进展的23例患者中，5例检测到了HER2的继发突变[7]。

图3 MutHER研究三个队列的疗效[7]

图4 MutHER研究HER2突变与应答[7]

SUMMIT篮子研究（NCT01953926）纳入了71例具有HER2激活突变和既往细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗的HR+、HER2-（HER2 IHC 0、1+或IHC 2+/FISH未扩增）MBC患者，接受奈拉替尼（N）+氟维司群（F）+曲妥珠单抗（T）或F+T或单独使用氟维司群治疗。使用F+T或氟维司群治疗疾病进展的患者可以交叉到N+F+T组。27例（47%）患者为乳腺小叶癌，高于小叶癌在MBC中的10%-15%的发生率，符合HER2突变在小叶癌中富集的规律。疗效终点包括研究者评估的客观缓解率（ORR）、CBR（RECIST v1.1）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。基线时收集血浆和/或福尔马林固定石蜡包埋的组织样本，在治疗期间和治疗结束时收集血浆，通过高通量测序（NGS）分析提取的DNA[6]。

图5 SUMMIT研究中乳腺癌患者的HER2突变谱[6]

57例N+F+T治疗患者的研究者评估的ORR为39%，包括1例完全缓解（CR）和21例部分缓解（PR），CBR为54%，中位DOR为14.4个月，中位PFS为8.3个月。氟维司群或F+T治疗的患者无应答，交叉到N+F+T的患者有应答。在导管和小叶组织学、≥1个HER2突变，以及发生HER3等共突变的患者中观察到反应。激酶结构域V777L突变患者的ORR为63%（5/8），L755S为24%（4/17），其他错义突变患者的ORR为33%（3/9）；外显子20插入突变患者的ORR为42%（5/12），细胞外结构域S310F突变患者的ORR为33%（1/3）。尽管携带L755S的患者ORR较低，但中位PFS达到15.1个月。80%（4/5）的HER2双激活突变患者有应答[6]。

图6 肿瘤应答和相应的组织学、生物标志物分析[6]

57例N+F+T治疗患者中，有48例中心NGS检测到HER2突变，ORR为42%；有6例患者有足够的样本，但未检测到HER2突变，这些患者均无应答。ERBB3、ESR1、CDH1共突变对ORR无影响，PIK3CA和TP53共突变患者的ORR有所降低（分别为21%和23%）。HER2-IHC或FISH状态与患者对N+F+T的应答无关。治疗后循环肿瘤DNA（ctDNA）复阳，以及继发HER2、TP53、PTEN和PIK3CA突变的患者出现进展。一例继发HER2 798I和PIK3CA突变的患者使用了PI3K抑制剂alpelisib治疗，达到PR[6]。

图7 进展患者的ctDNA突变情况[6]

HER2基因突变在妇科肿瘤中的应用

HER2突变与不良预后相关，在3%-6%的宫颈癌中检测到。II期SUMMIT篮子研究（NCT01953926）对几种HER2突变的癌种类型具有活性，研究入组了22例HER2突变、含铂化疗进展的复发、转移宫颈癌患者，18例（81.8%）为宫颈腺癌，既往接受过中位两种全身化疗方案。最常见的HER2变异是S310F/Y突变（n=13，59.1%），其中10例患者的肿瘤为细胞外结构域S310F/Y单一突变，3例存在共突变，未检测到共存的HER2扩增。22例HER2突变患者中有6例观察到PIK3CA共突变，其中1例为E545K突变。此外，研究在多个时点采集患者ctDNA，采用NGS检测129个基因[8]。

图8 SUMMIT研究中宫颈癌患者的HER2突变谱[8]

患者接受泛HER酪氨酸激酶抑制剂奈拉替尼治疗，主要终点为ORR，次要终点包括DOR、CBR、PFS和安全性。4例患者确认部分缓解，ORR为18.2%，6例病情稳定≥16周，CBR为45.5%。中位DOR为7.6个月，中位PFS为5.1个月。携带S310F/Y单一突变的患者中，30%（3/10）观察到客观反应。在多种HER2突变类型中观察到疾病稳定，包括2例激酶结构域突变（D769H/N）患者和2例跨膜结构域突变（V697L、R678Q）患者。PIK3CA共突变似乎并不排斥对奈拉替尼的应答。研究还发现ctDNA的复阳与临床进展同时发生[8]。

图9 肿瘤应答和相应的生物标志物分析[8]

虽然FDA尚未批准适应症， NCCN宫颈癌指南自2025 v1版本开始推荐HER2突变的复发、转移患者使用奈拉替尼治疗[9]。SUMMIT研究还纳入了10例卵巢患者，ORR为0，CBR为20%，中位PFS为2.4个月；纳入了7例子宫内膜癌患者，ORR也为0，CBR为14.3%，中位PFS为1.9个月[10]。由于数据并不理想，NCCN卵巢癌和子宫肿瘤指南尚未就该疗法做推荐[11-12]。

HER2基因突变在NSCLC中的应用

HER2基因突变应用最为成熟的应为非小细胞肺癌（NSCLC）。HER2驱动突变在非鳞状NSCLC中的频率约3%，与女性、不吸烟和不良预后有关。与无HER2突变或其他突变的NSCLC相比，年龄略小，脑转移发生率更高[13]。

2022年8月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准抗体偶联（ADC）药物德曲妥珠单抗（T-Dxd）用于HER2突变的不可切除或转移性NSCLC患者的二线以上治疗。在DESTINY-Lung01（NCT03505710）和DESTINY-Lung02（NCT04644237）研究中评估了T-Dxd，其中疗效评估在DESTINY-Lung02中进行。两项研究的人口和基线特征相似，除了种族有差异（亚裔34% vs 79%）。DESTINY-Lung02的ORR为57.7%，中位DOR为8.7个月[14]。绝大多数患者具有HER2激酶区突变，主要为20外显子插入，也观察到外显子19和21置换突变，以及细胞外结构域8号外显子置换突变。无论HER2突变类型和HER2扩增状态如何，均观察到肿瘤缩小[15]。DESTINY-Lung01研究亦得到相似的结果[13]。2024年10月14日，国家药监局（NMPA）附条件批准了上述适应症[16]。

图10 5.4kg/mg亚组的抗肿瘤活性[15]

SUMMIT研究中纳入了78例HER2突变肺癌患者，26例接受奈拉替尼单药治疗，52例接受奈拉替尼联合曲妥珠单抗治疗。奈拉替尼组的ORR为3.8%，DOR为9.2个月，CBR为38.5%，中位PFS为4.2个月；奈拉替尼联合曲妥珠单抗组的ORR为15.4%，中位DOR为6.8个月，CBR为30.8%，中位PFS为4个月[10]。NCCN指南尚未就该疗法做推荐[17]。

就在昨天（2025年5月29日），NMPA批准了恒瑞医药的瑞康曲妥珠单抗上市，单药治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。瑞康曲妥珠单抗为一款HER2 ADC药物，其临床研究（HORIZON-Lung，NCT04818333）II期阶段入组94例既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性HER2突变患者，中位随访时间8.7个月，73%（69/94）的患者确认了客观反应，中位DOR未达到，中位PFS为11.5个月。最常见的HER2突变为20号外显子插入，A775_G776insYVMA占比达到72%（68/94）[18]。根据研究最新数据，在中位随访14.2个月时，独立评审委员会（IRC）评估的ORR为74.5%，中位DOR为9.8个月。

图11 肿瘤应答和相应的生物标志物分析[18]

总结

除上述癌种之外，SUMMIT篮子研究亦纳入了25例胆管癌患者、38例膀胱癌患者、31例肠癌患者等，均有一定的疗效，在此不一一赘述[10]。NCCN乳腺癌指南已将HER2激活突变列为HER2阴性转移性乳腺癌潜在的标志物，采用NGS或聚合酶链反应（PCR）进行检测[5]。乳腺癌HER2检测指南指出，HER2基因突变的实体瘤患者可从T‑DXd、pan‑HER2抑制剂（奈拉替尼和吡咯替尼）等治疗中获益，二代测序技术不仅可检测HER2基因扩增，也可检测HER2基因突变[19]。

飞朔生物的NSCLC、乳腺癌、宫颈癌等多个检测panel均包含HER2基因突变检测，可以提示患者使用相关药物的疗效。飞朔致力于为肿瘤个体化精准医学检测提供最具创新性的产品和服务，并持续更新现有产品。

参考文献

[1] Cancer Sci. 2024 Jul;115(7):2147-2158.

[2] NCBI数据库

[3] OncoKB数据库

[4] 外周血HER2基因扩增检测（数字PCR法）在抗HER2治疗中的应用共识

[5] NCCN乳腺癌诊疗指南2025 v4

[6] Ann Oncol. 2023 Oct;34(10):885-898.

[7] Clin Cancer Res. 2022 Apr 1;28(7):1258-1267.

[8] Gynecol Oncol. 2024 Feb:181:162-169.

[9] NCCN宫颈癌诊疗指南2025 v4

[10] Clinical Trials数据库