《自然》:免疫治疗耐药有新解!最新临床研究发现,靶向GDF-15有望破解实体瘤对免疫治疗耐药

摘要:可能大家都听过“靶向治疗耐药不可避免”的说法,但在奇点糕看来,目前以PD-1/L1抑制剂为主的免疫治疗在耐药方面也没好多少:起初就导致治疗无效的原发性耐药,以及随时间推移发生的获得性耐药,加在一起发生率可能还是得有个七八成,也就只有少数经免疫治疗实现完全缓解、

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可能大家都听过“靶向治疗耐药不可避免”的说法,但在奇点糕看来,目前以PD-1/L1抑制剂为主的免疫治疗在耐药方面也没好多少:起初就导致治疗无效的原发性耐药,以及随时间推移发生的获得性耐药,加在一起发生率可能还是得有个七八成,也就只有少数经免疫治疗实现完全缓解、长期生存的患者算是逃出耐药的“魔爪”了。

所以突破治疗耐药的瓶颈,也是免疫治疗必须实现的目标。而今天更新的《自然》,就传来了相关喜讯:一项临床I/IIa期研究显示,靶向生长分化因子-15(GDF-15)的单抗药物visugromab (CTL-002) 与PD-1抑制剂(纳武利尤单抗)联合使用,可使一部分已对PD-1/L1抑制剂耐药的患者再度实现缓解,且缓解深度甚至能超越此前的免疫治疗,达到完全缓解!

对接受过免疫治疗等多轮系统性治疗的非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌(UC)和肝细胞癌(HCC)患者,visugromab+纳武利尤单抗方案治疗的客观缓解率(ORR)均在20%左右,且均有患者实现完全缓解,整体缓解深度和持续时间都可圈可点,联合治疗方案也将继续推进临床探索[1]。

论文首页截图

选择GDF-15作为进攻免疫耐药的突破口,当然也是因为此前已有基础研究显示,多种实体瘤普遍存在GDF-15的高表达,且癌细胞可通过分泌GDF-15抑制T细胞募集[2]、诱导调节性T细胞发挥免疫抑制作用[3]。只能说,狡猾的癌细胞又抓到人体自带的弱点了,因为GDF-15原本是在母体对胎儿的免疫耐受中发挥重要作用的啊[4]。

而作为抗GDF-15单抗的visugromab首次崭露头角,则是在去年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,研究者口头报告了本次登上《自然》的临床研究GDFATHER初步疗效数据,当时就已有一例尿路上皮癌患者达到了完全缓解(CR),这回见刊的是研究I期和IIa期完整结果,I期研究还是经典的剂量探索“3+3”设计,II期则包括多种实体瘤队列,入组患者均接受过含PD-1/L1抑制剂在内的多轮系统性治疗(包括免疫单药或联合治疗)。

在I期剂量探索阶段,25例入组患者中有3例达到客观缓解,中位缓解持续时间(DoR)达到12.9个月,且其中1例CR患者还属于原发灶不明癌症;治疗期间对患者取样活检的分析也显示,visugromab抑制GDF-15可有效逆转肿瘤微环境免疫抑制,增加浸润到肿瘤的各类T细胞,尤其是CD3+GZMBT细胞数量,为PD-1抑制剂见效创造条件。

研究I期阶段结果汇总

而基于癌症基因组图谱计划(TCGA)中各类实体瘤的GDF-15表达水平,研究方选择了非鳞NSCLC和UC作为II期研究评估visugromab+纳武利尤单抗方案疗效的主要癌症类型,后续才进一步扩展设置了HCC、黑色素瘤和微卫星稳定型(MSS)结直肠癌队列。

本次报告疗效数据时,II期研究的NSCLC队列共纳入27例患者,CR和部分缓解(PR)各有2例,且都为非鳞NSCLC患者(4/20),中位DoR超过15个月!UC队列治疗的ORR则为18.5%(5/27),其中包括1例CR,中位DoR也达到16.4个月目前已报告初步疗效评估数据的HCC队列ORR也达到20%(4/20),也含1例CR。

visugromab+纳武利尤单抗方案在研究II期阶段的疗效

特别值得一提的是,在接受visugromab+纳武利尤单抗方案治疗达到缓解的非鳞NSCLC和UC患者中,过半患者的缓解深度超越了此前的PD-1/L1抑制剂治疗(大多为一线且联合化疗),而CR更是绝大多数患者未曾达到的优秀疗效,这真的算是“1+1>2”了。

此外,II期研究也设置了生物标志物和免疫激活状态分析,证实visugromab+纳武利尤单抗治疗可有效激活干扰素-γ(IFN-γ)通路、上调CXCL9/10等募集T细胞的关键趋化因子表达,而治疗前患者的GDF-15水平也与免疫抑制状态相关,它和PD-L1表达水平(9例缓解患者中5例为PD-L1 TPS>5)可作为后续指导治疗选择的潜在标志物。

总而言之,能登上《自然》的临床早期研究含金量真不用奇点糕瞎吹,能在后线治疗中对“免疫难治性”患者取得疗效甚至是达到CR,visugromab绝对有希望成为下一个免疫治疗界的新星,期待它在后续大样本临床研究中能够继续保持强势吧~

参考文献:

[1]Melero I, De Miguel Luken M, De Velasco G, et al. Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours[J]. Nature, 2024.

[2]Haake M, Haack B, Schäfer T, et al. Tumor-derived GDF-15 blocks LFA-1 dependent T cell recruitment and suppresses responses to anti-PD-1 treatment[J]. Nature Communications, 2023, 14: 4253.

[3]Wang Z, He L, Li W, et al. GDF15 induces immunosuppression via CD48 on regulatory T cells in hepatocellular carcinoma[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2021, 9(9): e002787.

[4]Wischhusen J, Melero I, Fridman W H. Growth/differentiation factor-15 (GDF-15): from biomarker to novel targetable immune checkpoint[J]. Frontiers in Immunology, 2020, 11: 951.

本文作者丨谭硕

来源:奇点肿瘤探秘

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