摘要：HER2阳性乳腺癌具有较高的脑转移发生率，且目前系统性治疗方案有限。尽管已有研究显示高剂量曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在中枢神经系统（CNS）转移患者中具有较高临床获益，但现有系统性抗肿瘤治疗对CNS的总体疗效仍不尽人意。一项II期研究旨在评估阿替利珠单抗联合帕妥
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新研究揭示在帕妥珠单抗+高剂量曲妥珠单抗基础上添加阿替利珠单抗不能改善HER2阳性乳腺癌的CNS缓解率。
HER2阳性乳腺癌具有较高的脑转移发生率，且目前系统性治疗方案有限。尽管已有研究显示高剂量曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在中枢神经系统（CNS）转移患者中具有较高临床获益，但现有系统性抗肿瘤治疗对CNS的总体疗效仍不尽人意。一项II期研究旨在评估阿替利珠单抗联合帕妥珠单抗和高剂量曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者的疗效和安全性。考虑到HER2阳性肿瘤中丰富的免疫细胞浸润以及免疫相关标志物的预后价值，该研究假设抗HER2治疗联合免疫检查点抑制剂可能会在CNS转移中发挥协同效应。结果显示，该组合疗法并未显著提高CNS缓解率。该研究因患者数量不足而提前终止，未达到预设的疗效阈值。然而这一研究结果并未完全排除免疫治疗在特定生物标志物阳性患者群体中的潜在获益。
研究方法
这项II期临床试验旨在评估阿替利珠单抗、帕妥珠单抗和高剂量曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者的疗效和安全性。符合2013 ASCO/CAP指南的HER2阳性、组织学确认的转移性乳腺癌患者可参与。患者至少有一个可测量的CNS病变，有新的和/或进展性脑转移的明确证据。排除已知软脑膜转移、当前使用高剂量全身皮质类固醇或之前使用过免疫检查点抑制剂的患者。
评估和记录CNS和非CNS部位的缓解情况。参与者在前24周每6周评估一次缓解情况，之后每9周评估一次。CNS缓解是主要终点，需要至少4周后确认部分缓解或完全缓解。基于肿瘤浸润免疫细胞上PD-L1表达的百分比。PD-L1阳性意味着至少有1%的肿瘤浸润免疫细胞表达PD-L1，而PD-L1阴性则意味着表达PD-L1的免疫细胞低于1%。
研究主要终点是依据RANO-BM标准评估的CNS客观缓解率（ORR）。次要终点包括CNS缓解持续时间、双部位无进展生存期（PFS）、CNS和颅外ORR、18周和24周时的临床获益率（CBR）、PFS、首次进展部位、总生存期（OS）以及治疗组合的安全性和耐受性。剂量限制性毒性（DLT）包括与研究药物相关的严重血液学和非血液学毒性。研究者使用NANO量表评估参与者的神经功能。
研究者收集了存档组织样本，并由经验丰富的病理学家评估肿瘤浸润性淋巴细胞（sTIL），使用VENTANA PD-L1检测（SP142）进行染色。同时，通过先前组织活检的下一代测序评估肿瘤突变负荷（TMB），并在治疗周期的特定日期及治疗结束时收集血液和脑脊液样本。患者报告结局通过MD Anderson症状清单-脑肿瘤评估和EQ-5D评估来测量，并在治疗周期的特定时间点完成。
本研究采用Simon两阶段设计，旨在检测CNS缓解率的差异。如果第一阶段19名患者中少于4名有确认的CNS缓解，研究将终止。否则，将额外招募14名患者进入第二阶段。研究结果将基于RANO-BM标准进行分析，并评估相关生物标志物与临床反应的关联。
研究结果
■研究人群
从2018年3月8日至2020年1月21日，共有19名HER2阳性乳腺癌脑转移女性患者参与这项临床试验，分别在两个研究中心接受治疗：Dana-Farber癌症研究所（11名患者）和西北大学医院（8名患者）。在这些患者中，有14名（占73.7%）曾接受过至少两线针对转移性疾病的化疗。其中，6名患者（31.6%）曾经接受过脑部手术，9名（47.4%）接受过全脑放疗，11名（57.9%）接受过立体定向放射治疗。患者从接受CNS导向的放射治疗到开始研究治疗的中位时间为10个月。特别值得注意的是，有5名参与者（占26.3%）在加入研究时尚未接受过任何针对脑转移的治疗，包括放疗或手术。
截至2022年8月15日，中位随访时间为40.8个月。在数据截止时，所有患者均已停止研究治疗；11/19（57.9%）已去世，7/19（36.8%）仍存活，1/19（5.3%）失访。治疗终止的原因包括：12/19（63.2%）患者CNS疾病进展符合RANO-BM标准，4/19（21.1%）患者非CNS疾病进展符合RECIST 1.1标准，2/19（10.5%）患者临床进展，1名患者（5.3%）死亡。
■疗效
19名可评估主要终点的患者中，有4名（21.1%）实现了颅内PR，其中2名患者确认了PR，确认的CNS ORR为10.5%。研究没有达到预设的疗效阈值，因此提前终止。在18周时，临床获益率（CBR）为42.1%，在24周时为31.6%。根据RECIST 1.1标准评估非CNS疾病，19名患者中有4名（21.1%）在治疗24周时有临床获益。中位双部位PFS为12.1个月。由于确认的CNS缓解患者少于4名，研究在第一阶段后终止。
表1. 根据RANO-BM标准，中枢神经系统最佳缓解
■安全性
在前6名患者中未观察到DLT。7名患者（36.8%）需要剂量延迟或暂停。1名患者因腹泻和免疫相关性结肠炎在第16个周期后停用阿替利珠单抗。5名患者经历了2至3级腹泻，其中4名（80%）归因于阿替利珠单抗和帕妥珠单抗。1名患者经历了3级腹泻，归因于曲妥珠单抗。任何级别的不良事件中，最常见的是腹泻（26.3%）和疲劳（26.3%）。腹泻和疲劳需要减少所有研究药物的剂量或暂停。2名患者（10.5%）经历了无症状的左心室射血分数（LVEF）降低。
■相关性分析
在17名患者（89.5%）中可获得存档组织，其中6名患者为CNS组织，5名患者为原发乳腺癌组织。在6名CNS病变患者中评估受体，5名患者的原发肿瘤和CNS之间HER2表达一致（患者3、6、7、10和19），而1名患者存在不一致值（原发标本HER2阳性，CNS标本HER2阴性，患者2）。每位患者的sTIL和PD-L1值在图1中展示。尽管样本量较小，无法达到统计学意义，但研究中没有观察到临床反应与TIL、PD-L1和TMB存在相关性（P值=1）。根据NANO量表和PRO（MD Anderson症状清单-脑肿瘤或EQ-5D）评估，研究发现在接受临床获益的患者中，神经功能检查和症状（图2A）、癌症相关症状（图2B和C）以及总体健康状况（图2D）的趋势有所改善。
图1. 根据RANO-BM标准，在18周和24周时CNS的临床获益持续时间（n=19）
图2. 医生评估的神经功能检查和患者报告结局（PRO）
研究总结
综上所述，这项II期研究结果显示，在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中，阿替利珠单抗的加入并没有在帕妥珠单抗和高剂量曲妥珠单抗的基础上带来额外的CNS治疗获益。然而，鉴于本研究中PD-L1阳性患者的比例较低以及采用单臂设计的局限性，研究并不排除免疫治疗在生物标志物富集人群中可能带来的临床获益。因此，在未来的免疫联合抗HER2治疗研究中，应当考虑纳入除PD-1/PD-L1抑制剂以外的其他免疫治疗药物。
参考文献：
[1]Giordano A, Kumthekar PU, Jin Q, et al. A Phase II Study of Atezolizumab, Pertuzumab, and High-Dose Trastuzumab for Central Nervous System Metastases in Patients with HER2-Positive Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2024 Nov 1;30(21):4856-4865.
审批编号：CN-148776 有效期至：2025-12-03
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来源：云边的爱情
