前献解泌第36期 | 李梦强教授与您共同探讨初级治疗中前列腺癌基因检测的注意事项

摘要：本期与我们用声音见面的是福建医科大学附属协和医院李梦强教授，他将与大家一同分享一项近年发表于《CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS》杂志（影响因子：503.1）的有关前列腺癌初级治疗中基因检测考虑因素的研究。

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们用声音见面的是福建医科大学附属协和医院李梦强教授，他将与大家一同分享一项近年发表于《CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS》杂志（影响因子：503.1）的有关前列腺癌初级治疗中基因检测考虑因素的研究。

研究背景

胚系检测（对与遗传性癌症风险相关的基因进行基因检测）已成为转移性前列腺癌精准治疗的组成部分，并越来越多地为筛查策略、患者及其家属提供癌症的遗传信息。许多基因现在已被纳入基因检测指南，用以评估患前列腺癌的风险，并为靶向治疗提供指导。进行多基因的基因检测是鉴别更可能从精准治疗中获益的转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)患者的关键，也是鉴别遗传性癌症综合征的重要方法。初级治疗是目前前列腺癌患者或癌症幸存者护理中的一个关键学科，需要将遗传评估和遗传咨询结合起来。本综述旨在强调前列腺癌基因检测的重要性、初级治疗提供者（primary care providers，PCPs）在此过程中的作用、完整的家族病史的重要性、当前胚系检测指南及其对精准护理和筛查的影响。此外，本篇综述还为PCP及遗传咨询师对前列腺癌患者及高风险人群进行全面护理提供了概述和实用指导。

研究方法

本研究使用PubMed和Google数据库，对获得的2020年11月底前以英文发表的临床前、观察性研究、随机对照试验以及综述文章等（>4000篇文章）进行了广泛的回顾，关键搜索术语包括前列腺癌、基因检测、遗传咨询、遗传或继承、家族史、胚系突变、体细胞突变、生物标志物、BRCA、同源重组修复、脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）修复基因、筛查、主动监测、精准医疗和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate ribose polymerase，PARP）抑制剂。此外，研究还对美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的指南以及主要泌尿外科会议和学会的相关内容进行了评估。同时，还搜索了相关文章的参考书目，并审查了文献的相关性和对临床影响的程度，以决定最终是否纳入本文。

研究结果

● 胚系突变和前列腺癌风险

在5%-10%的局限性前列腺癌和12%-17%的转移性前列腺癌患者中会发生DNA修复基因的胚系（遗传）突变。多个基因的胚系突变与前列腺癌的患病风险增加（高风险，＞4倍；中等风险，2-3倍）、转移性前列腺癌的高患病率以及患者对各种疗法的应答相关（表1）。BRCA1和BRCA2是前列腺癌易感性的关键基因。与Lynch综合征相关的DNA错配修复基因（MLH1、MSH2、PMS2、MSH6、EPCAM）的突变也与前列腺癌风险的适度增加有关，尤其是MSH2。HOXB13是第一个被发现的遗传性前列腺癌基因，其使欧洲血统男性患前列腺癌的总体风险升高了10倍，同时也会导致早发性前列腺癌的患病风险升高。其他基因如CHEK2、ATM、PALB2等也与患前列腺癌风险增加相关。

表1 与前列腺癌易感性和治疗反应相关的胚系变异

● 基因检测在前列腺癌管理中的意义

筛查

胚系检测对前列腺癌筛查的影响越来越大。IMPAC研究的中期分析结果表明，与非携带者相比，BRCA2突变携带者前列腺癌发病率更高，诊断时更年轻，诊断时更有可能出现具有临床意义的前列腺癌（77% vs 40%）。

NCCN前列腺癌早期检测（2021 v2版）指南建议，在进行前列腺癌筛查时，应考虑高危胚系突变的家族史或个人史。对于具有胚系基因BRCA1或BRCA2突变的男性，应在40岁时开始每年检测前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）。

2019年费城前列腺癌共识会议还支持在男性BRCA2携带者中进行早期前列腺癌筛查，并考虑对BRCA1、HOXB13、DNA错配修复和ATM突变携带者进行同样的筛查。

主动监测

具有胚系BRCA2突变的男性在进行主动监测时有更高概率需要进行活检。如果男性符合胚系检测指南，则应进行胚系检测以识别遗传性癌症综合征。

精准治疗

基因检测可以为前列腺癌的治疗策略提供信息。携带DNA修复基因（如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D和CHEK2）的胚系和/或体细胞突变的转移性或晚期前列腺癌患者更有可能从PARP抑制剂和含铂化疗中获益。目前，已获批或正在研究用于前列腺癌治疗的PARP抑制剂包括奥拉帕利、尼拉帕利、rucaparib、他拉唑帕利和veliparib。NCCN前列腺癌（2022 v1版）指南建议对所有转移性或高危/极高危局限性患者进行胚系检测，并建议检测BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。同时，指南还建议根据遗传咨询中讨论的信息（例如前列腺癌风险程度信息、当前管理指南的可用性和临床背景）检测其他基因（如HOXB13）。

● 前列腺癌胚系检测指南

一般来说，家族史收集应包括家庭母系和父系三代人的信息、男性和女性血亲的所有癌症诊断信息、诊断年龄、癌症治疗方案、癌症死亡、死亡年龄和血统。NCCN家族史指南侧重于确定遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征、Lynch综合征或遗传性前列腺癌的风险（表2）。

表2 胚系检测标准

胚系检测方法

存在多种临床环境中的胚系检测方法，包括实验室和panel检测选项。检测选项可以包括小型/重点panel（约5-6个基因）、癌症特异性panel（约10-15个基因）或大型综合panel（≥80个基因）。通过胚系检测可以检出几种类型的遗传结果，如致病性/可能致病性变异、临床意义不明确（variant of uncertain significance，VUS）的变异。PCP还应讨论临床基因检测结果对高危男性和女性家庭成员的影响。

● 体细胞检测

与胚系基因改变不同，体细胞改变是不可遗传的。体细胞突变或特异性基因组特征是确定转移性前列腺癌靶向治疗方案的关键，例如针对DNA修复缺陷的PARP抑制剂、用于高肿瘤突变负荷或微卫星不稳定的免疫治疗，或用于确定临床试验资格。由于治疗的选择性压力或基因的不稳定性，体细胞突变会随着时间的推移而改变；因此，随着时间的推移，应反复对体细胞突变进行检测。

● 遗传咨询

遗传咨询，包括检测前和检测后咨询，可以帮助人们了解遗传因素并适应其在医学、心理和家庭等方面带来的影响。将遗传咨询与其他学科（如泌尿外科、内科或放射肿瘤学以及初级治疗）相结合对前列腺癌的管理至关重要。

检测前咨询

检测前咨询是疾病风险评估过程的重要组成部分，它可以帮助患者做出接受基因检测的决定，并了解基因检测的选择和潜在结果。

检测后咨询

检测后咨询对于帮助患者了解其基因检测结果至关重要。在胚系突变的背景下，遗传咨询师可以为患者提供基因检测的详细结果（阴性、阳性或VUS）、并解释该结果对患者及其亲属的医学意义并制定随访计划。

● PCP在前列腺癌遗传评估中的作用

胚系检测可以为疾病筛查、疾病管理提供信息，并判断遗传性癌症的风险，因此有效识别符合胚系检测标准的患者至关重要。鉴于符合胚系检测标准的患者数量和胚系基因检测的临床应用不断增加，而遗传咨询的相对短缺，许多PCP正在初级治疗环境中为患者提供即时检测，可以快速返回检测结果，指导治疗决策。

研究结论

随着NCCN指南的扩展和PARP抑制剂的使用，胚系检测现在常规适用于晚期或转移性前列腺癌患者。预计胚系检测在局限性或早期/低风险前列腺癌患者的管理中也会使用的越来越多。前列腺癌筛查与基因检测的结合愈发紧密，特别是针对BRCA2和BRCA1。在疾病整个阶段和风险范围内，胚系检测都可以为我们提供筛查及癌症遗传风险提供信息。因此，PCP现在是前列腺癌患者或有前列腺癌风险人群遗传评估工作的重心。

专家有话说

基因检测在前列腺癌管理中意义重大，涉及筛查、主动监测和精准治疗等多个方面。尽管目前基因检测尚未在我国普及，但在临床工作中，我们仍十分重视患者基因检测工作，尤其是基因变异概率较高的患者，比如年轻的前列腺癌患者，以及年龄较大但肿瘤分期较高的患者等，我们会根据基因检测结果评估患者预后，以提供个体化治疗策略。

在基因检测等诊疗技术不断发展应用的同时，前列腺癌的治疗领域也在不断突破。2023年6月，雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）的代表药物曲普瑞林6月剂型在国内获批，使其成为了目前中国唯一同时具有1月、3月和6月三种剂型的促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a），为前列腺癌患者提供了更为丰富的治疗选择。