摘要：近年来，高尿酸血症患病率逐年增高，并呈年轻化趋势，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。尿酸性肾病是高尿酸血症的重要并发症，其不仅导致肾脏损害、增加终末期肾病风险、影响患者生存质量，还与多种疾病密切相关。在第十二届肾脏病学新进展西湖论坛上，
一、尿酸性肾病发病机制及研究现状
引起尿酸生成增多、尿酸排泄减少的因素以及遗传、环境因素均可能导致高尿酸血症的发生。当尿酸水平超过生理范围时，尿酸转化为一种促氧化剂和促炎症分子，加剧氧化应激、诱发炎症反应[4]，损伤肾组织。肾小球滤过的大量尿酸盐在肾小管及集合管析出，形成结晶堵塞管腔是急性尿酸性肾病的主要发病机制。尿酸盐结晶沉积于肾组织（主要沉积于肾间质）导致间质性肾炎及纤维化是慢性尿酸盐肾病的主要致病机制；此外，尿酸盐也可阻塞肾小管及集合管。尿酸结石的形成受尿液酸碱度、温度等因素影响，尿酸溶解度降低、尿液浓缩、尿路梗阻、泌尿系统感染促进结石的形成。肾功能损伤和尿酸高相互影响，形成恶性循环。最新假说提出，高尿酸血症可能导致肾脏的自身调节能力遭到破坏，从而导致高血压、微量白蛋白尿直至显性蛋白尿，最终导致肾功能不全的持续进展。动物实验研究显示尿酸通过活化肾素-血管紧张素系统（RAS）以及COX-2促进血管平滑肌细胞增殖，通过增强单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达和活化核转录因子NK-κB来增强炎症，从而使肾小球前小动脉增厚、肾小球及球后缺血。
最新研究发现肠道也参与协调尿酸的排出和重吸收这一动态过程，肠道菌群失调会影响尿酸代谢，加重肾脏负担[4]。Chen Yang等研究发现，AMPK α2敲除减少肾脏尿酸晶体沉积，显著抑制肾脏巨噬细胞浸润和纤维化进展[5]。二、尿酸性肾病临床表现、病理及诊断
1.临床表现
急性尿酸性肾病表现为突发少尿或无尿，血肌酐水平迅速增高，可伴有恶心、呕吐等症状。慢性尿酸盐肾病主要表现为间质性肾炎，早期表现为尿浓缩功能减退，逐渐出现肾小球滤过率下降，血肌酐升高，伴有轻微腰痛、水肿和高血压等症状。尿酸性肾结石临床表现多样，尿酸结石细小者可无症状，较大者可引起尿路梗阻或肾绞痛。
2.病理表现
尿酸盐结晶在肾实质沉积，发生肾小管萎缩、间质纤维化等病理改变以及肾小球硬化。
3.诊断标准与依据
表1. 尿酸盐肾病的诊断方法及依据
目前多数学者认为慢性尿酸盐肾病的诊断应慎重，且不能在没有肾活检的情况下仅根据临床情况做出诊断（肾活检可能显示肾髓质中有尿酸盐结晶，可明确病理分型及纤维化程度）。也有人认为，若患者有慢性肾脏病，出现肾功能受损、轻度蛋白尿等与肾功能不全程度不成比例的高尿酸血症时，可考虑诊断慢性尿酸盐肾病。关于“不成比例”暂无普遍认可的定义，既往研究仅使用了血清肌酐浓度来定义。
三、尿酸性肾病治疗、进展及展望
1. 治疗策略
（1） 一般治疗
饮食治疗：严格限制高嘌呤饮食、高热量食物摄入，肥胖患者应减肥；痛风患者应少食蔗糖或甜菜糖；限制饮酒。适当增加水分摄取。
碱化尿液：服用碳酸氢钠碱化尿液能增加尿酸溶解，防止尿酸结石形成。宜将尿pH值维持在6. 5～6. 8范围。
（2）降尿酸药物治疗
高尿酸血症的发生是由于多种内、外源性因素共同作用的、多阶段的过程[4]，目前有多种治疗药物。抑制尿酸合成药物：①别嘌呤醇：能通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶，而阻断尿酸合成。此药尤其适用于促尿酸排泄药物治疗无效或不宜应用的痛风患者。该药主要经肾排泄，肾功能不全患者要酌情减量。②非布司他：为非嘌呤类的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，轻、中度肾功能不全患者无需调整剂量。
促进尿酸排泄药物：常用药物包括丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆。苯溴马龙排泄尿酸作用最强，临床应用较多。此类药物在肾功能不全时要慎用。
尿酸酶类药物：尿酸酶能将尿酸氧化成无活性的尿囊素，随尿排出体外。主要包括天然的尿酸酶（如uricozyme）和用基因重组技术制备的尿酸酶（如拉布立酶[经静脉输注给药]）。
（3）肾脏保护药物治疗：①SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净）：降低尿酸并改善肾血流。②中药复方（如降尿酸方剂）：减少炎症和纤维化。③对症治疗：ACEI/ARB类药物控制蛋白尿。
对于急性尿酸性肾病的治疗，①采取碱化尿液及水化措施，可防止肾小管中尿酸盐析出及沉积，是预防急性肾损伤的重要措施；②不宜应用促尿酸排泄药物来降低血尿酸，否则易诱发急性尿酸性肾病；③对于高危患者（高级别淋巴瘤、某些白血病和肿瘤溶解综合征），应采取预防措施，包括静脉扩容及注射重组尿酸氧化酶，将尿酸盐转化为更具水溶性的终末产物尿囊素；④急性肾损伤发作后，可静脉补液和袢利尿剂增加尿量，不应使用碳酸氢钠，后期可联合使用抑制尿酸生成药物；⑤对于持续少尿或无尿的患者，应及时进行血液透析治疗。对于慢性尿酸盐肾病的治疗，若进入终末期肾衰竭，应予透析治疗，包括血液透析及腹膜透析。
2.高尿酸血症合并CKD的治疗争议
高尿酸血症在CKD进展中的作用及降尿酸治疗对预防CKD进展的作用，目前尚有争议[6]。高质量的研究数据表明降低尿酸的治疗不能确切有效地预防CKD或减缓其进展。一项针对降尿酸治疗对心血管和肾脏预后影响的Meta分析显示，降尿酸治疗对肾衰竭、血清肌酐加倍或死亡并无显著影响[7]。一项大型随机试验表明，别嘌醇治疗对GFR实测值的变化无影响[8]。一项大型孟德尔随机化研究表明，血清尿酸水平较高的遗传定子与发生CKD无关[9]。对于无症状性高尿酸血症合并CKD、高血压、冠心病、心衰等是否进行降尿酸治疗目前尚存在争议，欧美国家的指南多不推荐，而我国及日本等亚洲国家多持积极态度。3.治疗高尿酸血症及相关疾病新药展望
三种IL-1β抑制剂（anakinra、rilonacept、canakinumab）对于痛风急性发作的小样本治疗均效果显著，其中rilonacept已完成两个Ⅲ期临床试验。URAT1是近端肾小管的一个尿酸转运蛋白，在重吸收尿酸上发挥重要作用。尿酸转运蛋白抑制剂lesinurad、Arhalofenate均已分别完成ⅡB期临床扩展研究、Ⅱ期临床试验。其他在研新药包括嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂乌地辛、细胞半胱氨酸蛋白酶11/消皮素D抑制剂（Caspase-11/GSDMD抑制剂）以及抑制肾小管细胞凋亡的绿原酸类似物。
高尿酸肾病综合管理策略应是多维度推进，包括：①早期筛查：推广高危人群（CKD、代谢综合征患者）定期监测血尿酸及尿微量白蛋白；②精准治疗：实现基于肠道菌群调控或基因多态性（如ABCG2基因突变）的个体化用药；③多学科管理：构建肾内科、营养科、风湿免疫科协作的综合管理模式；④新药研发：开发针对炎症小体（如NLRP3抑制剂）和纤维化通路（TGF-β拮抗剂）的药物。
结语
急性尿酸性肾病与未解离的尿酸结晶沉积在肾小管有关，慢性尿酸盐肾病与尿酸钠结晶沉积在肾间质有关。急性尿酸性肾病重在预防。很难区分慢性尿酸盐肾病与其他多种原因(如高血压、糖尿病、肥胖、药物等)所致的肾功能损伤，有学者认为仅根据临床不能诊断慢性尿酸盐肾病，必须肾活检。无症状性高尿酸血症合并CKD、高血压、冠心病、心衰等是否进行降尿酸治疗目前存在争议。
高尿酸肾病的防诊治需一体化管理，强调早期干预、综合治疗及长期随访。未来研究方向包括新型生物标志物开发及多靶点新型药物研究等。
参考文献
1.国家卫生健康委办公厅关于印发成人高尿酸血症与痛风食养指南（2024年版）等4项食养指南的通知 (nhc.gov.cn)
2.J Am Soc Nephrol, 2008,19(6)：1204－1211.
3.J Am Soc Nephrol, 2008,19(12)：2407－2413.
4.Signal Transduct Target Ther. 2024 Aug 28;9(1):212.
5.Eur J Med Res. 2022 Sep 10;27(1):176.
6.Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Nov 6;15(11):1576-1586.
7.N Engl J Med. 2020 Jun 25;382(26):2493-2503.
8.PLoS Med. 2019 Jan 15;16(1):e1002725.
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来源：医脉通肾内频道一点号1