摘要：临床中约50%的乳腺癌患者伴有PIK3CA/AKT1/PTEN变异，这些基因突变可导致PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路异常激活，从而参与乳腺癌发生发展、内分泌治疗、CDK4/6抑制剂耐药
前言
临床中约50%的乳腺癌患者伴有PIK3CA/AKT1/PTEN变异，这些基因突变可导致PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路异常激活，从而参与乳腺癌发生发展、内分泌治疗、CDK4/6抑制剂耐药1,2。多项研究已证实这些PIK3CA/AKT1/PTEN变异乳腺癌患者的预后普遍不佳3-5，面临着严峻的治疗挑战。目前，Capivasertib（卡匹色替）作为全球首个获批的AKT抑制剂，为PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了精准治疗新选择。“精准治疗，检测先行”已成为乳腺癌的诊疗共识，对此，医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院应建明教授探讨PIK3CA/AKT1/PTEN变异检测方法，分享检测相关要点，以促进检测的规范化，助力精准治疗的实施。直面治疗挑战：AKT抑制剂Capivasertib填补PIK3CA/AKT1/PTEN变异患者精准治疗空白PAM信号通路主要包括PI3K、AKT和mTOR三个信号节点，其中PI3K位于PAM信号通路的上游，AKT是关键中心节点，mTOR则是PI3K/AKT的下游靶点1。该信号通路还是乳腺癌中最常被激活的信号通路之一，其异常激活与肿瘤的发生、进展和转移，以及内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗耐药密切相关1。
在乳腺癌患者中，超过50%的患者存在由一个或多个基因变异导致的PAM通路异常激活2。其中，PIK3CA激活突变率较为常见，大约占所有患者的40%，在欧美患者中的比例约为35%，而在中国患者中可高达44%；相比之下，AKT1激活突变率和PTEN失活变异率较低，分别为3%和5%。然而，在中国患者中，AKT1激活突变率相对较高，大约为6%6-8。
既往多项研究已证实，与PAM通路正常的乳腺癌患者相比，携带PIK3CA/AKT1/PTEN变异的乳腺癌患者疾病进展与死亡风险更高，复发存活率及无病生存期（DFS）更差，因而整体预后不佳3-5，面临着严峻的治疗挑战。然而，令人鼓舞的是，随着临床研究的不断深入，AKT抑制剂等靶向PAM信号通路的药物为存在PAM通路异常的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了明显临床获益9。
目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群用于治疗伴有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者曾接受至少一种内分泌治疗后出现病情进展，或在完成辅助治疗后12个月内复发。诚然，AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）的出现填补了此类患者精准治疗的空白，但是精准医疗的前提是精准检测，在临床实践中，还应尽早对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行基因检测，以便实施精准治疗策略。
精准医疗的“指南针”：深入了解PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测时机、流程根据NCCN乳腺癌指南建议，乳腺癌患者应在初次诊断转移性病变或疾病进展时应进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测，以指导靶向治疗的选择10。因而对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，建议尽量在晚期一线治疗进展前开展检测，而未能及早进行检测的应至少在晚期一线治疗进展后，二线治疗前完成检测。基于此，患者可尽早根据检测结果而接受个性化治疗方案，从而提高治疗效果和改善预后。目前，临床上常用的PAM信号通路变异检测方法，包括实时荧光定量PCR（RT-qPCR）和二代测序（NGS），与RT-qPCR相比，NGS具有高灵敏度、特异性及覆盖广泛的优势，能够实现多样本、多位点、多变异类型的大规模平行检测11，可为乳腺癌患者提供更全面的分子特征分析，从而为后续的治疗方案选择、预后评估等提供更多信息。从PAM通路抑制剂在乳腺癌领域开展的几项重要III期临床研究来看， INAVO120研究和CAPItello-291研究均使用了NGS技术检测，SOLAR-1研究选择了PCR检测11个PIK3CA热点突变9,12,13。相较而言，使用NGS技术所检出的PIK3CA激活突变数量更多，而且还可检测除PIK3CA突变以外的AKT1突变以及PTEN失活变异。当然，肿瘤测序技术之间的优劣对比没有绝对界限，能够满足临床需要的选择才是最优的技术。NGS检测也具有时间和经济成本较高、操作复杂、对实验室的硬件设施要求较高等局限性，传统PCR检测技术虽有一定比例漏检，但也有时间和经济成本较低、操作简便的优势。综合来看，个人认为PCR检测技术与NGS技术在临床的应用可以互补，目前建议在对乳腺癌患者进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测时，可优先考虑NGS检测，将PCR检测作为备用方案。
在检测样本的选择上，由于肿瘤组织中肿瘤细胞含量高于血液、胸腔积液、腹水等体液样本，因而肿瘤组织更适用于肿瘤基因突变检测和分析，一直被认为是肿瘤患者做基因检测的金标准样本。而液体活检具体是指通过对患者的体液中的分析物进行分子分析，目前基于血液的液态活检是最主要的研究方向，主要检测血液中游离的循环肿瘤 DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）和外泌体（Exosome）。在肿瘤组织和液体活检（ctDNA）检测一致性方面，一项回顾性研究结果14提示，在ctDNA肿瘤分数（tumor fraction，TF）≥1%的病例中，ctDNA与肿瘤组织检测在PIK3CA、AKT1、PTEN单核苷酸变异（snv）/插入缺失（indel）变异检测结果上的一致率>90%。但对于PTEN纯合缺失，检测一致率仅为50%，这一发现可能受限于较小的样本量（n=4），仍需要更多的研究来验证；当ctDNA TF＜1%时，液体活检（ctDNA）与肿瘤组织检测结果的一致率较差，约为33.9%。由于液体活检具有安全、无创、可动态监测的优点，因而能够成为组织活检的良好补充，大大提高诊断效率，指导患者个体化用药。根据目前相关指南、共识推荐1,10，建议优先选择新近的穿刺组织进行基因检测，若患者无法穿刺或样本不足，可考虑使用存档原发灶组织；当所有质控周期内的肿瘤组织均不可及时，可考虑进行液体活检（使用血浆ctDNA样本）；对于初次检测仅选择液体活检的患者，若首次液体活检阴性，还需要补充组织活检。此外，需要注意的是，在NGS检测中，不同的检测panel对于PTEN探针覆盖、变异检出类型有所差异，这会直接影响到PTEN变异患者能否获得准确检出的检测结果。所以在应用NGS检测前应对此予以关注，了解清楚检测panel对该基因变异的检测能力。“导航”精准医疗：立足PIK3CA/AKT1/PTEN变异检测现状，展望精准检测未来发展
近年来，PIK3CA/AKT1/PTEN变异检测在乳腺癌治疗中扮演着越来越重要的角色，但在全球范围内的实施和普及仍面临一些挑战。在美国，从2019年至2023年间，确诊为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者采用NGS检测的比例随时间推移而大幅增加。2024年ASCO年会公布的一项研究15显示，2019年美国社区肿瘤中心有14%（226/1627例）患者在确诊HR+/HER2-转移性乳腺癌后6个月内进行了肿瘤NGS检测，而到2023年这一比例达到了34%（231/674例）；在检测时机上，87%的患者在一线治疗开始后有首次检测报告，从确诊转移性乳腺癌到首次检测的中位时间为157天。而在国内，针对PIK3CA/AKT1/PTEN变异检测目前仍缺乏标准、规范的乳腺癌专项NGS检测试剂盒，且基于检测成本、医疗资源的一些限制，NGS检测在不同地区和医疗机构的可及性存在差异。此外，由于AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）等PAM通路靶向药物尚未在国内获得批准上市，所以临床上对于PIK3CA/AKT1/PTEN变异检测的重视程度仍有不足。
不过，中国药品评审中心官网显示，2023年10月已受理了Capivasertib（卡匹色替） 的上市申请，相信随着该药物在国内的上市，将进一步推动特定乳腺癌患者群体进行PIK3CA/AKT1/PTEN变异检测，以指导个体化治疗，个人对未来PIK3CA/AKT1/PTEN变异检测的发展前景充满期待，希望临床和病理领域能够紧密合作，提高对这些基因变异检测的认识，扩大检测的覆盖范围，并规范检测程序。
小结
总体而言，鉴于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中PIK3CA/AKT1/PTEN较高的变异率，以及这些基因变异患者的不良预后，进行PIK3CA/AKT1/PTEN变异检测尤为必要。目前Capivasertib（卡匹色替）可为PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来治疗新希望，而尽早接受基因检测是实现精准治疗的关键前提。我们推荐HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一线治疗前积极参与基因检测，以便为制定最佳治疗策略提供指导，为患者带来更多获益。专家简介
- 应建明 教授 -
主任医师，博士生导师
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院病理科主任
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会主任委员
中国临床肿瘤协会肿瘤病理专委会副主任委员
中国抗癌协会个案管理专委会副主任委员
中国研究型医院学会超微及分子病理专委会副主任委员
参考文献
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编辑：Tina
审校：Max
排版：Yian
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