Cell Metab丨索马鲁肽Semaglutide通过大脑Adcyap1+神经元“定向燃烧脂肪”

摘要：肥胖已成为全球性健康挑战，传统的减肥方法如饮食控制和运动对部分人群效果有限。近年来，胰高血糖素样肽 -1 受体激动剂（ GLP-1RAs ）如 Semaglutide （索马鲁肽）因其显著的减重效果备受关注。 Semaglutide 难以自由通过血脑屏障，但能

撰文| Qi

肥胖已成为全球性健康挑战，传统的减肥方法如饮食控制和运动对部分人群效果有限。近年来，胰高血糖素样肽 -1 受体激动剂（ GLP-1RAs ）如 Semaglutide （索马鲁肽）因其显著的减重效果备受关注。 Semaglutide 难以自由通过血脑屏障，但能选择性积累在缺乏血脑屏障的脑区，如背侧迷走复合体（ DVC ）。 DVC 包括极后区（ AP ）和孤束核（ NTS ），是调控食欲和代谢的关键区域。研究发现， Semaglutide 通过激活 DVC 中的特定神经元群，进而影响下游脑区【1-3】，但具体是哪些神经元介导了减重和代谢变化仍待探索。

2025 年 5 月 22 日，来自瑞典哥德堡大学的Linda Engstrom Ruud团队在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为Semaglutideeffects on energy balance are mediated by Adcyap1+ neurons in the dorsal vagal complex的文章，他们证明Semaglutide通过激活DVC中表达Adcyap1（垂体腺苷酸环化酶激活肽）的神经元（Adcyap1+神经元），选择性减少脂肪储存，同时最小化对肌肉的影响。这一发现为开发副作用更小的减肥药物提供了新靶点。

该团队首先利用 TRAP2 技术（靶向活性神经元标记）在小鼠 DVC 中标记 Semaglutide 激活的神经元，通过化学遗传学（ hM3DGq ）重新激活这些神经元，模拟 Semaglutide 的效果。结果显示，激活这些神经元后小鼠的食物摄入减少、体重下降，呼吸交换率（ RER ）降低（脂肪氧化增加），与 Semaglutide 效果一致。原位杂交显示， Semaglutide 激活的 NTS 神经元中 57% 表达 Adcyap1 ，化学激活 Adcyap1+ 神经元导致持续的食物抑制和脂肪利用，同时轻微影响恶心行为，此外，已知介导恶心反应的 Gfral + 神经元也被 Semaglutide 激活，但清除后不影响减重效果，仅轻微降低应激激素释放。

在高脂饮食诱导的肥胖（ DIO ）小鼠中，清除 Adcyap1+ 神经元后观察 Semaglutide 的长期效果， Adcyap1+ 神经元缺失的小鼠减重效果减弱（脂肪流失减少 50% ），但肌肉流失无差异，这表明 Adcyap1+ 神经元是 Semaglutide 长期减重的必需介质，且优先调控脂肪代谢。随后，该团队进行了与上述调节相关的神经环路分析，发现 NTS 的 Adcyap1+ 神经元本身几乎不表达 GLP-1R ，而是通过 AP 的 GLP-1R 神经元被激活， Adcyap1+ 神经元投射至饱腹感相关脑区（如 PVH 、 DMH ），而非厌恶相关区域（如 CeA ），这解释了为何清除 Adcyap1+ 神经元大幅减弱减重效果，但对恶心行为影响较小。

综上，这项工作揭示了Semaglutide的减重机制，即DVC的Adcyap1+神经元是Semaglutide减少脂肪储存的关键介质，具有代谢选择性，优先促进脂肪流失，可避免现有GLP-1RAs疗法带来的肌肉流失问题，未来可进一步探索人类中类似神经元的作用，推动转化研究。

制版人：十一

参考文献

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