摘要：子宫内膜癌是一类异质性很强的癌症，不同分子亚型对于免疫治疗的获益也不同。最可能从免疫治疗中获益的是错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）亚组，而错配修复完整（pMMR）患者免疫单药疗效较差，联合治疗有望发挥不同机制的协同作用，提高其疗效。20
前言
子宫内膜癌是一类异质性很强的癌症，不同分子亚型对于免疫治疗的获益也不同。最可能从免疫治疗中获益的是错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）亚组，而错配修复完整（pMMR）患者免疫单药疗效较差，联合治疗有望发挥不同机制的协同作用，提高其疗效。2024年12月1日，信迪利单抗联合呋喹替尼（信呋组合）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往系统性抗肿瘤治疗后失败且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期pMMR子宫内膜癌（EC）患者。基于此，医脉通特邀山东大学齐鲁医院孔北华教授深入点评FRUSICA-1研究的临床意义，并分享对信呋组合临床应用前景的独到见解。
专家简介
孔北华 教授
山东大学齐鲁医院妇产科教授
中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员
中华医学会妇产科学分会副主任委员
国家执业医师资格考试临床医学试题委员会副主任委员
《中华妇产科杂志》副总编，《现代妇产科进展》杂志主编
国家规划教材《妇产科学》（人民卫生出版社）主编
十一届全国人大代表
逐梦新程：经治pMMR子宫内膜癌迈入免疫联合时代
孔北华教授
子宫内膜癌是常见的妇科肿瘤之一，在全球的发病率呈逐年上升且年轻化趋势。多数子宫内膜癌患者确诊时尚处于早期，以手术和辅助治疗（放疗和化疗）为主要治疗手段，通常预后较好，五年生存率在80%以上。但仍有少部分患者因诊断时已经发生子宫外转移或因高危病理类型而导致预后不佳1。
近年来，在多种实体瘤中发现，使用新型免疫治疗时，生存获益与体细胞突变的高负荷具有相关性。错配修复缺陷（dMMR）型肿瘤突变负荷较高，新抗原的数量显著增多，导致肿瘤细胞的免疫原性增强，使得机体对肿瘤的免疫能力也随之增强，从而更好地发挥PD-1/PD-L1抑制剂的作用。分子分型提示，子宫内膜癌中存在可能从免疫治疗中获益的潜在人群，主要集中在dMMR型患者，采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的客观缓解率（ORR）可以达到53%～57%，这无疑为无法使用传统治疗方法的患者带来了新的希望2。
然而dMMR型仅占子宫内膜癌的20%~30%3，对于pMMR型子宫内膜癌，免疫单药或靶向单药的有效率均不佳，因此诸多免疫治疗+抗血管生成药物的治疗模式展开了探索。KEYNOTE-775研究显示，无论MMR状态如何，帕博利珠单抗+仑伐替尼均能显著提高经治子宫内膜癌患者的PFS和OS，因此免疫治疗联合抗血管生成这一治疗模式被NCCN子宫内膜癌指南、《中国妇科肿瘤临床实践指南2024版.（子宫内膜癌）》等多个指南推荐用于经治pMMR子宫内膜癌2,4。然而，这一治疗模式在中国经治pMMR子宫内膜癌患者中仍需探索。“达”有可为：FRUSICA-1研究疗效‘卷’出新高度
孔北华教授
FRUSICA-1研究是针对中国经治pMMR子宫内膜癌患者的一项关键性II期注册研究，它评估了信呋组合的疗效和安全性。这项研究设计的亮点在于其创新性结合了PD-1抑制剂和VEGFR-TKI，免疫联合抗血管治疗可发挥免疫刺激血管调节作用，促进肿瘤血管正常化的同时也可改善免疫细胞浸润，诱导免疫抑制肿瘤微环境（TME）转为免疫支持的TME，从而促进抗肿瘤免疫，发挥协同抗癌作用，该组合有望进一步提升中国pMMR子宫内膜癌患者的治疗效果。其次，入组患者首次纳入22.4%的贝伐珠单抗经治人群，更加符合中国临床实践。
图1 FRUSICA-1研究设计
图2 患者基线特征
研究结果显示，中位随访时间15.7个月时，在可评估疗效的患者中，独立评审委员会（IRC）评估的信呋组合ORR和疾病控制率（DCR）分别达到35.6%和88.5%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为9.5个月和21.3个月，这些数据表明信呋组合在近期疗效和远期疗效上均表现出色。对于既往接受过贝伐珠单抗治疗的患者，mPFS达到了13.8个月，证实无论患者是否使用过贝伐珠单抗，均可从信呋组合中获益。在安全性上，联合疗法具有可控的毒性5图3 可评估疗效患者的反应情况
图4 IRC评估的全人群和贝伐珠单抗经治人群的mPFS
图5 IRC评估的全人群和贝伐珠单抗经治人群的mOS
信呋组合的获批将有望改善中国经治pMMR子宫内膜癌患者的生存质量和预后，为患者提供全新的治疗选择。此外，信迪利单抗和呋喹替尼均为国产药物，将大大降低患者的治疗负担。
强强联手：免疫联合治疗推动子宫内膜癌一线治疗范式改变
孔北华教授
随着对子宫内膜癌分子生物学特征的深入了解，免疫治疗已经成为经治子宫内膜癌的重要手段，同时向一线治疗不断前移。目前免疫+化疗±PAPR抑制剂一线治疗晚期或转移性子宫内膜癌的研究在如火如荼地开展。KEYNOTE-868研究显示，帕博利珠单抗+卡铂/紫杉醇显著改善dMMR和pMMR患者PFS，且获益在不同PD-L1表达的患者中是一致的；同时观察到了OS获益趋势。RUBY研究也获得了类似的结果；DUO-E研究则表明，在免疫治疗联合化疗的基础上加入PARP抑制剂可为pMMR患者带来额外的生存获益2。这些研究结果强调了免疫治疗在不同子宫内膜癌分子分型中的重要性，并提示了未来治疗策略的发展方向。免疫联合治疗的潜力在于其能够针对肿瘤的多个生物学途径，从而提高治疗效果。未来的研究需要进一步探索最佳的联合方案，包括药物的选择、治疗的顺序和剂量，以及如何根据患者的分子特征和免疫状态来优化治疗方案。
从“型”出发：子宫内膜癌向个性化治疗趋势发展
孔北华教授
癌症基因组图谱（TCGA）分型不仅提供了子宫内膜癌的预后信息，还指导了特定药物的选择，如dMMR型对免疫治疗更敏感，p53突变型除了化疗联合贝伐珠单抗方案外，其他治疗方法包括靶向HER2和同源重组修复缺陷（HRD）的药物治疗也在探索中，旨在提供新的策略3。子宫内膜癌的精准治疗正朝着基于分子分型的个性化治疗方向发展。然而，将分子分型有效地应用于临床实践仍面临挑战。首先，需要进一步的临床研究来验证不同分子分型与治疗反应之间的关系，以及如何将这些信息整合到治疗决策中。其次，分子分型的标准化和质量控制是确保其在临床实践中准确应用的关键。此外，需要开发更多的生物标志物来预测治疗反应，特别是在免疫治疗领域。
未来的精准治疗格局将更加依赖于分子分型和生物标志物，以实现更精确的治疗分流和预后评估。这将需要跨学科合作，包括病理学家、分子生物学家、临床医生和卫生经济学家的共同努力，以确保新疗法的开发、验证和应用能够满足患者的需求，同时考虑到经济和社会因素。
参考文献：
1.王胜楠,袁光文.子宫内膜癌的分子分型及其在临床中的应用研究进展[J].癌症进展,2024,22(7):697-700,705.
2.中国妇科肿瘤临床实践指南2024版（子宫内膜癌）.
3.支文雪,刘红刚.子宫内膜癌分子分型的研究进展[J].临床与实验病理学杂志,2021,37(3):321-323,326.
4.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Uterine Neoplasms（Version 3.2024）
5.Xiaohua Wu , Jing Wang , Danbo Wang , et al. Fruquintinib plus sintilimab in treated advanced endometrial cancer (EMC) patients (pts) with PMMR status: Results from a multicenter, single-arm phase 2 study. 2024 ASCO.Abstract 5619.
编辑：Dreams
审校：Dreams
排版：Squid
执行：Aurora
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来源：医脉通肿瘤科
