摘要：弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种致命的儿童脑肿瘤，其标志性特征是组蛋白H3第27位赖氨酸被甲硫氨酸取代（H3K27M突变）。尽管放疗（RT）是当前的主要治疗手段，但患者预后极差，几乎全部会复发，总体生存率很低，这表明基于RT创新开发精准联合治疗DMG的方法的紧

学术经纬

2025年05月10日 10:01上海

以下文章来源于儿童肿瘤前沿 ，作者专业点燃希望

撰文 | 吴婷婷 责编 | 周叶斌

弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种致命的儿童脑肿瘤，其标志性特征是组蛋白H3第27位赖氨酸被甲硫氨酸取代（H3K27M突变）。尽管放疗（RT）是当前的主要治疗手段，但患者预后极差，几乎全部会复发，总体生存率很低，这表明基于RT创新开发精准联合治疗DMG的方法的紧迫性和必要性。

近日，由 Qiang Zhang 和 Meredith A. Morgan 教授等团队在 Neuro-Oncology上发表题为 H3K27M diffuse midline glioma is homologous recombination defective and sensitized to radiotherapy and NK cell-mediated antitumor immunity by PARP inhibition 的研究，揭示了H3K27M突变通过导致同源重组修复（HRR）缺陷，使DMG肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感，同时还能增强放疗诱导的自然杀伤（NK）细胞介导的抗肿瘤免疫反应。这一发现不仅为DMG提供了新的治疗靶点，还提出了联合放疗与PARP抑制剂的精准治疗策略，具有重要的临床转化价值。

本研究使用H3K27M突变及其等基因对照（KO或KD）的DMG细胞系（如BT245、DIPGXIII），构建免疫缺陷（Rag1−/−）和免疫健全（C57BL/6）小鼠的脑干原位肿瘤模型。通过免疫荧光、Western blot和染色质分离技术分析DNA损伤修复蛋白（如γH2AX、RAD51）的募集。采用HRR报告系统（DR-GFP）评估HRR效率。通过组蛋白修饰分析和泛素化实验揭示H3K27M突变对组蛋白H1的K63多聚泛素化的影响。然后采用奥拉帕尼和选择性PARP1抑制剂AZD9574与放疗联合方案，通过细胞活力实验、神经球存活实验和小鼠生存分析评估PARP抑制剂治疗疗效。进一步通过流式细胞术和NK细胞杀伤实验分析免疫反应。

图. PARP抑制剂和RT增强H3K27M DMG肿瘤微环境中的NK细胞的细胞毒性及其理论模型

结果表明H3K27M突变通过组蛋白超乙酰化导致组蛋白H1与染色质结合减少，进而抑制放疗诱导的H1 K63多聚泛素化，阻碍RNF168/BRCA1/RAD51等HRR蛋白的募集，最终导致HRR功能缺陷。同时H3K27M突变细胞对PARP抑制剂（如奥拉帕尼）表现出选择性敏感，联合放疗可显著增强DNA损伤和细胞凋亡。

在免疫缺陷小鼠模型中，奥拉帕尼联合放疗显著延长了生存期，并观察到完全缓解的案例。PARP抑制剂与放疗协同诱导T1IFN信号通路，上调CXCL9/CXCL10等趋化因子。治疗显著增加NK细胞激活配体（如MICA/B）的表达，促进NK细胞介导的肿瘤细胞杀伤。在免疫健全小鼠模型中，PARP1选择性抑制剂AZD9574比奥拉帕尼更有效，进一步延长生存期并增强NK细胞浸润与活性。

本研究揭示了H3K27M突变肿瘤其独特的弱点，为PARP抑制剂联合放疗的临床试验提供了理论基础。PARP1选择性抑制剂（如AZD9574）因其血脑屏障穿透性和更优的疗效，可能成为未来DMG治疗的新选择。研究还提出，结合NK细胞免疫疗法可能进一步提升治疗效果。

这项研究不仅阐明了H3K27M突变导致HRR缺陷的分子机制，还开发了针对这一缺陷的联合治疗策略。通过PARP抑制剂与放疗的结合，不仅实现了肿瘤细胞的放射增敏，还激活了NK细胞介导的免疫反应，为DMG的治疗开辟了新的途径。未来，进一步优化PARP抑制剂的选择性（如AZD9574）并探索与免疫疗法的联合应用，有望为攻克治疗这类难治性肿瘤患者带来希望。

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*本文由深圳市拾玉儿童公益基金会“儿童肿瘤前沿”团队编译或约稿，文中图表均源引自文献原文。本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。如需转载，请留言或联系shiyu@curekids.cn。本文旨在分享儿童肿瘤科研前沿成果，不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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原文摘要（Abstract）

Background: Radiotherapy (RT) is the primary treatment for diffuse midline glioma (DMG), a lethal pediatric malignancy defined by histone H3 lysine 27-to-methionine (H3K27M) mutation. Based on the loss of H3K27 trimethylation producing broad epigenomic alterations, we hypothesized that H3K27M causes a functional double-strand break (DSB) repair defect that could be leveraged therapeutically with PARP inhibitor and RT for selective radiosensitization and antitumor immune response.

Methods: H3K27M isogenic DMG cells and orthotopic brainstem DMG tumors in immune deficient and syngeneic, immune competent mice were used to evaluate the efficacy and mechanisms of PARP1/2 inhibition by olaparib or PARP1-selective inhibition by AZD9574 with concurrent RT.

Results: H3K27M mutation caused a homologous recombination repair (HRR) defect characterized by impaired RT-induced K63-linked polyubiquitination of histone H1 and inhibition of HRR protein recruitment. H3K27M DMG cells were selectively radiosensitized by olaparib in comparison to isogenic controls, and this effect translated to efficacy in H3K27M orthotopic brainstem tumors. Olaparib and RT induced an innate immune response and induction of NK cell (NKG2D) activating ligands leading to increased NK cell-mediated lysis of DMG cells. In immunocompetent syngeneic orthotopic DMG tumors, either olaparib or AZD9574 in combination with RT enhanced intratumoral NK cell infiltration and activity in association with NK cell-mediated therapeutic responses and favorable activity of AZD9574.

Conclusions: The HRR deficiency in H3K27M DMG can be therapeutically leveraged with PARP inhibitors to radiosensitize and induce an NK cell-mediated antitumor immune response selectively in H3K27M DMG, supporting the clinical investigation of PARP1 inhibitors with RT in DMG patients.

Keywords: Diffuse midline glioma; H3K27M; NK cell; PARP inhibitor; antitumor immune response.

来源：营养和医学