张小田教授 | 2025 ASCO DG04研究主要终点OS达到统计学和临床双重获益，或将改写HER2高表达晚期胃癌二线治疗格局

摘要：作为全球首个在HER2高表达晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果的Ⅲ期临床试验，DG04研究主要终点OS以大会LBA口头报告公布，并同步发表于NEJM。

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作为全球首个在HER2高表达晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果的Ⅲ期临床试验，DG04研究主要终点OS以大会LBA口头报告公布，并同步发表于NEJM。

德曲妥珠单抗（T-DXd）作为国际上首个获批用于治疗HER2高表达（IHC3+或IHC2+且FISH+，原HER2阳性定义，根据2025 CSCO指南进行更新，HER2高表达等同于HER2阳性）晚期胃癌的抗体偶联药物(ADC)，标志着胃癌靶向治疗领域的重要突破。基于DESTINY-Gastric（DG）系列研究，T-DXd已经在国内外获批HER2高表达晚期胃癌≥3线治疗适应症，并且2025版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》将T-DXd列为HER2高表达胃癌患者三线及以上治疗的Ⅰ级推荐用药，进一步巩固了其在后线治疗中的标准地位。不仅如此，基于DG01和DG02研究，T-DXd已经在美国、欧洲等国家获批二线治疗适应症，并获得美国国立综合癌症网络（NCCN）/欧洲肿瘤内科学会（ESMO）/美国临床肿瘤学会（ASCO）三大权威指南推荐用于HER2高表达晚期胃癌二线治疗。

值得强调的是，随着临床探索的不断深入，T-DXd在二线治疗潜力进一步得到验证。2025年ASCO年会上，DG04研究以大会LBA口头报告（LBA4002）的形式公布了其主要终点OS[1]。作为全球首个在HER2高表达晚期胃癌二线治疗取得成功的Ⅲ期临床试验，DG04研究头对头比较了T-DXd与二线标准疗法（雷莫西尤单抗联合化疗）在HER2高表达晚期胃癌的疗效和安全性。研究结果显示，T-DXd组总生存期（OS）达14.7个月，相较于雷莫西尤单抗联合化疗组实现了具有统计学显著意义与临床意义的双重改善，为HER2高表达晚期胃癌患者二线治疗带来了新的治疗选择。

为深入剖析DG04研究的核心成果与临床价值，医学界特邀该研究的中国主要研究者之一北京大学肿瘤医院张小田教授，对最新研究数据进行权威解读，以期为HER2高表达晚期胃癌精准治疗提供更深层次的学术洞察与临床指导。

DG04是一项全球性、随机、开放标签、Ⅲ期临床试验，研究纳入156个国家或地区（包括中国）的转移或不可切除的HER2高表达（IHC 3+或IHC2+/ISH+）胃及胃食管结合部腺癌患者，入组患者在接受含曲妥珠单抗方案治疗期间或之后病情进展，并随机1：1分配到T-DXd治疗组或雷莫西尤单抗联合紫杉醇组。该研究的主要终点是OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR）等。

图1 DG04研究设计

共纳入494例HER2高表达晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，分别接受T-DXd（n=246）或雷莫西尤单抗联合紫杉醇组（n=248）治疗，基线特征总体均衡。地域分布方面，T-DXd组与雷莫西尤单抗联合紫杉醇组中，欧洲患者比例分别为56.9%和56.0%，亚洲（不含中国大陆）患者占23.2%和24.2%，中国大陆及其他地区患者占19.9%和19.8%，每组均有49例中国大陆的患者。此外，在接受雷莫西尤单抗联合紫杉醇治疗后发生进展的患者中，有52例（21.0%）在后续系统治疗中选择使用T-DXd。

图2 后续抗肿瘤治疗方案选择

主要终点

T-DXd组中位OS达到14.7个月，相较于雷莫西尤单抗联合紫杉醇组11.4个月，显著延长了3.3个月，风险比（HR）为0.70，p值为0.0044，患者死亡风险降低30％。

图3 OS

次要终点

中位PFS：T-DXd组达到6.7个月，相较于雷莫西尤单抗联合紫杉醇组（5.6个月）显著延长（HR=0.74，p=0.0074）；

ORR：T-DXd组为44.3%，雷莫西尤单抗联合紫杉醇组为29.1%，p值为0.0006；

DCR：T-DXd组和雷莫西尤单抗联合紫杉醇组分别为91.9%和75.9%；

中位DOR：T-DXd组和雷莫西尤单抗联合紫杉醇组分别为7.4个月和5.3个月。

图4 PFS、ORR、DCR、DOR

安全性

T-DXd组的安全性特征与既往胃癌临床中观察到的情况一致，整体可控，未发现新的安全问题。最常见的≥3级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症（28.7%）、贫血（13.9%）、血小板减少症（8.6%）、白细胞减少症（7.4%）和疲劳（7.0%）。此外，间质性肺病（ILD）或肺炎在T-DXd组的发生率为13.9%，在对照组为1.3%。其中，T-DXd组中的ILD/肺炎事件主要为1-2级（13.6%），无4级或5级事件发生。

胃癌是全球最常见的消化道恶性肿瘤之一，中国胃癌发病率高、生存期短，已成为国民健康的重要负担[2]。HER2是胃癌的重要生物标志物和关键驱动因素，大约10%-20%的胃癌患者会出现HER2过表达或基因扩增[3]，与肿瘤的发生发展和侵袭转移密切相关。在胃癌抗HER2治疗探索中，2010年，ToGA研究奠定了曲妥珠单抗联合化疗的标准一线治疗地位，由此揭开胃癌靶向治疗序幕[4]。后续KEYNOTE-811研究的成功，则进一步改写了HER2高表达晚期胃癌一线治疗格局[5]。然而在曲妥珠单抗治疗进展后，诸如曲妥珠单抗跨线、拉帕替尼、T-DM1等抗HER2二线治疗均以失败告终[6]。不仅如此，当前国内外HER2高表达晚期胃癌二线治疗格局存在差异，国外以ADC或抗血管生成药物+化疗为主。而国内暂无抗HER2靶向药物作为二线治疗推荐，目前仍以抗血管生成药物+化疗或者单药化疗为主，其中以雷莫西尤单抗联合化疗为代表的二线标准治疗方案中位OS仅9.63个月[7]，亚洲人群（90%患者来自中国）中位OS仅为8.71个月[8]，生存获益仍待进一步改善。总体而言，国内在HER2高表达晚期胃癌二线治疗领域仍存在较大未被满足的临床需求，亟待涌现更多新型治疗策略。

本次ASCO大会上公布的结果显示，T-DXd二线治疗的中位OS长达14.7个月，在现有标准治疗基础上显著延长3.3个月，且死亡风险降低30％，为HER2高表达晚期胃癌患者带来了新的生存希望。值得关注的是，不同于DG02研究仅在西方人群中开展，DG04研究纳入了24个中国研究中心，这意味着DG04研究将产生大量基于中国人群的研究数据，为中国HER2高表达晚期胃癌二线治疗提供重要循证支持，填补了该领域二线治疗无抗HER2靶向药物的空白。

T-DXd是一种新型HER2靶向ADC药物，基于创新结构设计和独特作用机制，在HER2高表达晚期胃癌治疗领域积累了丰富的循证证据。Ib/Ⅱ期DG03研究评估了T-DXd单药及其联合化疗/免疫治疗在HER2高表达晚期胃癌中的疗效和安全性，2025年ASCO GI大会公布了5.4mg/kg T-DXd联合免疫和化疗的初步结果[9]，显示了T-DXd联合方案一线治疗潜力。这些数据也支持了DG05随机对照Ⅲ期研究的开展，今年ASCO大会上DG05研究以试验方案摘要形式公布（TPS4207），该研究旨在评估T-DXd联合化疗±帕博利珠单抗对比曲妥珠单抗联合化疗±帕博利珠单抗一线治疗HER2高表达晚期胃癌的疗效和安全性，目前正在进行中，期待研究结果早日披露。总结

DG04研究以严谨的设计、全球化的数据及显著的临床获益，进一步验证了T-DXd在HER2高表达晚期胃癌二线治疗中的疗效与安全性，并推动该领域治疗格局的持续优化。随着T-DXd适应症的逐步前移及多种联合治疗策略持续探索，胃癌靶向治疗正迈向更精准、更高效的新阶段，最终将为患者带来更多生存希望。

专家简介

张小田教授

北京大学肿瘤医院

参考文献：

[1]Shitara K, Gumus M, Pietrantonio F, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study.2025 ASCO.LBA4002.

[2]中国抗癌协会胃癌专业委员会.胃癌抗HER2治疗中国专家共识(2024年版)[J].中国肿瘤临床, 51(23):1189[2025-02-23].

[3]Kim WH, Gomez-Izquierdo L, Vilardell F, et al. HER2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer: results of the large, multinational HER-EAGLE study[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2018, 26(4):239-245.

[4]Bang YJ, van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2010, 376(9742):687-697.

[5]Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al. Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma[J]. Ann Oncol, 2024, 35(suppl_2):S877-S878.

[6]Cytryn SL, Janjigian YY. HER2 targeting in esophagogastric cancer:redefining the landscape and breaking barriers[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2023, 21(4):423-429.

[7]Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1224-35.

[8]Xu RH, Zhang Y, Pan H, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Dec;6(12):1015-1024.

[9]Wagner A, Grabsch H, Mauer M, et al. EORTC-1203 GITC "INNOVATION": Integration of trastuzumab (T), with or without pertuzumab (P), into perioperative chemotherapy of HER-2 positive stomach cancer: Overall survival results. 2025 ASCO GI. LBA331.

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