CD：“毒上加毒”！最新研究发现，HPV16参与促进的鳞状细胞癌，可通过分泌IL-1配体导致全身性免疫抑制

摘要：随着这些年HPV疫苗越来越为人所知，HPV16这种导致宫颈癌的主要HPV亚型，知名度也相应高了不少，毕竟不管是二价四价还是九价疫苗，覆盖的对象都少不了它。不过，现有HPV疫苗只能在预防方面见效，对已患上HPV16相关宫颈癌、皮肤鳞状细胞癌（SCC）的患者，以H

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随着这些年HPV疫苗越来越为人所知，HPV16这种导致宫颈癌的主要HPV亚型，知名度也相应高了不少，毕竟不管是二价四价还是九价疫苗，覆盖的对象都少不了它。不过，现有HPV疫苗只能在预防方面见效，对已患上HPV16相关宫颈癌、皮肤鳞状细胞癌（SCC）的患者，以HPV16的E6、E7蛋白等为目标的治疗性疫苗，目前却还进展有限[1]。

同样是靠激活免疫应答起效，治疗性HPV16疫苗为什么还不能续写预防性疫苗的成功篇章呢？近日，瑞士实验癌症研究所（ISREC）团队在Cancer Discovery期刊发表的研究成果就首次揭示，由HPV16驱动的宫颈癌和SCC，可向血液中释放4种白介素-1（IL-1）配体，以此促使肿瘤内和脾脏中产生大量免疫抑制性中性粒细胞，介导系统性免疫抑制；而要破解免疫抑制、重振抗肿瘤免疫应答，则可拮抗IL-1配体共用的受体IL1RAP[2]。

早在2020年发表的一项研究中，开展本次研究的瑞士团队就注意到，单纯使用针对HPV 16的治疗性疫苗，并不足以在宫颈癌小鼠身上激活有效的抗肿瘤免疫应答，疫苗面对的障碍正是系统性免疫抑制，而背后的黑手就最可能是中性粒细胞或单核细胞[3]，所以这回也算是连续剧的下一集，进一步解开谜团嘛。

采用与此前研究相同的HPV16促癌小鼠模型（K14HPV16/H2b），研究者们构建了HPV16驱动的鳞状细胞癌（宫颈癌/SCC）进程，并通过单细胞RNA测序分析不同组织中的免疫细胞变化，发现随着癌症发生发展，小鼠骨髓、脾脏和血液中的中性粒细胞逐步增多，其中血液和脾脏内增多的是具有高度免疫抑制性、可直接抑制CD8+T细胞增殖的PAN-2亚群。

细胞相互作用分析显示，与PAN-2亚群优先发生互作的对象最可能是癌细胞，同时研究者们还推测，由于中性粒细胞离开骨髓和脾脏后仍能继续维持免疫抑制功能，它们肯定会受到某种“远程控制”，例如肿瘤分泌特定细胞因子的调控，按照这一标准筛选小鼠外周血、骨髓和脾脏，以及肿瘤中富集的细胞因子时，IL-1α、IL-1β、IL-33与IL-36β这四种IL-1配体就被筛了出来，IL-1α、IL-33与IL-36β由癌细胞分泌，而IL-1β来源于髓系细胞。

进一步实验显示，向小鼠体内单独注射IL-1α，或是三种来自癌细胞的IL-1配体混合物，就可有效诱导免疫抑制性中性粒细胞扩增，IL-33与IL-36β能够起到增强IL-1α作用的效果，说明它们的下游效应相似但并不完全重叠。而在人类宫颈癌组织样本中，也能找到IL-1α、IL-33与IL-36β的高表达，它们的高表达也与TAN-2等中性粒细胞亚群浸润相关，且IL-1信号可能在上游调控了G-CSF、CXCL2/5等与中性粒细胞募集相关的信号通路。

既然IL-1配体激活的IL-1信号是驱动系统性免疫抑制的核心，下一步当然就是探索干预策略了，而IL-1α、IL-33与IL-36β共用的受体IL1RAP就是理想干预靶点：使用抗IL1RAP单抗后，模型小鼠体内原有的中性粒细胞扩增明显受限，中性粒细胞功能也发生了重编程，免疫抑制性显著减弱，在此基础上进一步联合HPV16 E7肽疫苗和CTLA-4抑制剂构成三联疗法，就能真正打破原有的系统性免疫抑制，激活抗肿瘤应答有效杀伤肿瘤。

参考文献：

[1]Eerkens A L, Esajas M D, Brummel K, et al. Vvax001, a Therapeutic Vaccine, for Patients with HPV16-Positive High-grade Cervical Intraepithelial Neoplasia: A Phase II Trial[J]. Clinical Cancer Research, 2025, 31(6): 1016-1026.

[2]Lecointre M, Guillot J, Marcone R, et al. HPV16-Expressing Tumors Release Multiple IL-1 Ligands to Orchestrate Systemic Immunosuppression Whose Disruption Enables Efficacy of a Therapeutic Vaccine[J]. Cancer Discovery, 2025.

[3]Galliverti G, Wullschleger S, Tichet M, et al. Myeloid cells orchestrate systemic immunosuppression, impairing the efficacy of immunotherapy against HPV+ cancers[J]. Cancer Immunology Research, 2020, 8(1): 131-145.