摘要:罗氏近日公布了业界期待已久的在研肺癌药物tiragolumab的3期SKYSCRAPER-01试验的关键结果。最终,这个曾被寄予厚望的“黑马”成了一门“哑炮”:药物未能延长晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总生存期(OS)。
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• 罗氏TIGIT单抗tiragolumab的3期试验关键结果显示,药物未能延长NSCLC患者的OS;
• 尽管有一些公司退出,仍有部分公司如Arcus和iTeo坚持开发TIGIT抑制剂,并取得了积极结果;
• 罗氏的失败为国内20多个在研TIGIT项目带来更大的不确定性和压力。
罗氏近日公布了业界期待已久的在研肺癌药物tiragolumab的3期SKYSCRAPER-01试验的关键结果。最终,这个曾被寄予厚望的“黑马”成了一门“哑炮”:药物未能延长晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总生存期(OS)。
罗氏表示,将在明年的医学会议上公布完整数据,并计划重新评估tiragolumab的研发计划,以“确定是否需要对当前研究进行调整”。公司目前仍有几项该TIGIT抑制剂针对肝癌、食管癌以及头颈部癌症的研究正在进行中,其中一些数据预计在明年发布。
一波三折
tiragolumab靶向于免疫细胞受体蛋白TIGIT,这一靶点由罗氏子公司Genentech的科学家发现。TIGIT通过CD226/TIGIT-PVR 通路调节 T 细胞介导的免疫,抑制人体免疫系统的抗癌反应。TIGIT抑制剂与TIGIT蛋白结合后,可阻断这些信号。tiragolumab是目前研发进度最快的抗TIGIT抗体。
在2期研究取得初步积极结果后,tiragolumab一度成为罗氏管线中的重点资产之一,该公司于2020年启动了包括多项子研究的大型3期研究,希望能证明这款TIGIT抑制剂与现有的免疫疗法(如阿替利珠单抗)联用可为癌症患者带来显著的额外获益。
来源|ApexOnco
然而这些研究自启动以来,屡屡受挫。2022年5月,针对广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的SKYSCRAPER-02试验失败,随后不久,罗氏宣布针对PD-L1高表达NSCLC一线治疗的SKYSCRAPER-01研究未能延长患者的无进展生存期(PFS)。
尽管如此,罗氏仍选择继续推进SKYSCRAPER-01试验,以观察tiragolumab联合阿替利珠单抗是否能达到另外一个主要终点——OS。
刚开始,似乎坚持是值得的。去年8月,意外泄露的中期分析数据显示,接受tiragolumab联合治疗的患者OS相对单用阿替利珠单抗治疗有所延长。之后,针对食管鳞状细胞癌(ESCC)的SKYSCRAPER-08试验在今年初获得了积极结果。
但7月,针对非鳞状NSCLC的SKYSCRAPER-06试验再次遭遇失败,罗氏随即终止了针对NSCLC新辅助和辅助治疗的SKYSCRAPER-05和SKYSCRAPER-15试验。
而最终,SKYSCRAPER-01中期分析中观察到的积极趋势并未转化为统计学显著的OS获益。这项备受关注的研究以失败告终。尽管还有几项研究尚未公布结果,但罗氏基于初步的积极结果,快速、大规模推进tiragolumab临床开发似乎显得有些赌注过大。
希望尚存
罗氏大举开发tiragolumab举措吸引了一些癌症药企跟随TIGIT热潮,希望能找到下一个类似PD-(L)1的重磅炸弹级产品,默沙东、阿斯利康、吉利德和BMS等都对TIGIT药物进行了大量的投资。一些小型生物技术公司,如Arcus和iTeos也积极进入了这一领域。
现在,除了tiragolumab外,另外一些TIGIT抑制剂也报告了研究失败,并导致部分公司退出相关产品的研发。今年8月,BMS退出了与Agenus合作的TIGIT双抗项目AGEN1777(BMS-986442)。年初,君实的TIGIT单抗JS006也遭遇Coherus的退货。此外,默沙东先后停止了vibostolimab在肺癌和黑色素瘤中的临床研究。
不过,有一些公司仍然继续推进,并发布了一些积极数据。
最近的例子是11月初SITC年会上,Arcus公布了与吉利德合作的Fc-沉默 TIGIT单抗domvanalimab联合PD-1抑制剂zimberelimab,在PD-L1高表达NSCLC患者上获得了OS和PFS的获益。
此前,在9月的ESMO年会上,iTeos与GSK合作的belrestotug也报告了与PD-1单抗dostarlimab联用后在PD-L1高表达NSCLC患者上呈现的ORR显著获益。
因此,TIGIT依然存在逆风翻盘的机会,原因之一是各大玩家投注的适应症非常广泛。除了肺癌之外,罗氏及其竞争对手还将其TIGIT候选药物用于治疗食管癌、肝癌、宫颈癌和头颈癌等多种实体瘤。
正如Leerink Partners分析师Daina Graybosch在报告标题中所写:“SKYSCRAPER-01的篇章终结,但TIGIT的希望尚存。”在她看来,目前正在开发TIGIT药物的公司可以从罗氏的挫折中吸取经验。
不确定性带来压力
近年来,针对癌症的各种新兴靶点一直是中国药企追逐的目标,TIGIT也不例外。截止目前,已经有20余款国产TIGIT抑制剂进入到临床试验阶段,其中包括十款TIGIT×PD-(L)1双抗。
除了遭遇退货的百济神州和君实外,上个月刚刚被BioNTech纳入麾下的普米斯生物已经登记了一项TIGIT/PVRIG双抗PM1009联合PD-L1/VEGF双抗PM8002一线治疗肝细胞癌(HCC)的1/2期临床试验。信达生物的 TIGIT 单抗 IBI939也已发布了针对NSCLC的早期临床疗效数据。
不过,在当前国内融资紧张的情况下,SKYSCRAPER-01的失败可能会导致这些TIGIT项目面临更大的不确定性和压力,投资者可能不会对这些项目的前景给予太多信任。希望明年SKYSCRAPER-01详细数据发布后,可以从中获得的一些积极信号,能成为TIGIT项目开发的转折点。
编辑 | 姚嘉
总第2274期
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来源:研发客一点号