糖尿病肾病患者降压治疗策略，降压药物如何选择？

摘要：糖尿病肾病是引起终末期肾脏病（ESRD）的主要原因。全球有大约30%~50%的ESRD患者是由糖尿病肾脏病（DKD）所致。根据2016年中国肾脏病网络年度报告数据，在慢性肾脏病住院患者中，肾脏疾病病因以DKD居首位，占26.7%。因此，DKD的防治迫在眉睫。

作者：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）黄智敏

糖尿病肾病是引起终末期肾脏病（ESRD）的主要原因。全球有大约30%~50%的ESRD患者是由糖尿病肾脏病（DKD）所致。根据2016年中国肾脏病网络年度报告数据，在慢性肾脏病住院患者中，肾脏疾病病因以DKD居首位，占26.7%。因此，DKD的防治迫在眉睫。

高血压在DKD中常见，不仅是加速肾病进展的重要危险因素，也是影响心血管事件（CVD）预后的主要危险因素。严格控制DKD患者的高血压可有效降低患者尿蛋白水平，延缓肾功能恶化，降低CVD终点事件的发生风险。DKD患者高血压发生的病理生理机制复杂，应根据患者具体情况对降压治疗时机、降压靶目标、药物选择、联合用药等方面进行个体化选择。

(一) 血压控制目标

临床研究显示，优化血压控制可以减少糖尿病患者白蛋白尿发生率，强化降压能有效延缓GFR下降。2021年KDIGO指南推荐肾病患者血压控制目标为收缩压

2019年《中国糖尿病肾脏病防治指南》建议DKD患者血压控制目标值为130/80 mmHg。2019年日本高血压管理指南建议，年龄

另外，控制患者心血管病风险行动（ACCORD）研究提示，对于老年糖尿病合并高血压患者，收缩压控制过于严格（

2021年《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》提出推荐DKD患者血压控制靶目标：65岁及以上

2023年《中国糖尿病肾脏病基层管理指南》指出强化降压目标，目标控制于

DKD患者血压无法达标时，可联用不同机制降压药物。联合应用降压药物是降压达标的关键，已成为降压治疗的基本方法。有研究显示，DKD患者心血管事件和肾衰竭的发生率与血压密切相关，血压进一步降低虽然可进一步降低尿蛋白，但亦可增加心脑血管并发症风险。因此，合理的DKD降压方案，除了将血压降到目标值之外，还应注重脏器保护、强调心血管获益，合理联合、适当个体化用药，以减少药物不良反应，提高患者依从性。

(二) 降压治疗

01 生活方式的变化

低钠饮食，推荐各期DKD患者钠摄入量为1.5~2g/d（相当于氯化钠3.75g~5g/d），透析患者钠摄入量应控制在2.0~2.3g/d（相当于氯化钠5~5.75g/d）。限制CKD患者钠盐摄入可以降压、降尿蛋白及降低心血管事件的发生风险。

肾素-血管紧张素系统阻断剂(RASi)

推荐ACEI和ARB类药物作为治疗DKD的一线药物。足量应用，即对于白蛋白尿患者应当逐渐加量至患者能耐受的最大剂量，或者说明书提示的最大剂量。RCT研究均显示ARB类药物具有独立于降低血压以外的肾脏保护效应，Meta分析显示ACEI和ARB类药物对DKD患者降低白蛋白尿的效果相当。对于没有蛋白尿的糖尿病患者出现高血压，ACEI/ARB作为优先推荐存在一定争议。

为了最大发挥降低白蛋白尿的疗效，强调患者严格限制盐分摄入。

建议用药初期两个月，每1～2周监测血钾和血清肌酐水平，若无异常变化，可酌情延长监测时间；若用药2个月内血清肌酐升高幅度>30%（常提示肾缺血）应减量观察；若血清肌酐升高幅度>50%应停用该类药物。RASi通过抑制血管紧张素Ⅱ导致肾小球内压力下降，引起肾小球滤过率降低、血清肌酐升高，并且通过抑制醛固酮系统可导致血钾升高。有研究表明，ACEI如果短期内引起血清肌酐水平较基线升高应当避免两种RASi联合使用。ACEI、ARB或直接肾素抑制剂联用并未显示出长期的心肾保护作用，反而增加高钾血症和急性肾损伤的发生率。虽然RAS双阻断治疗（ACEI、ARB类药物联合应用）与单药治疗相比可更为显著地降低白蛋白尿水平，但是VANEPHRON-D临床试验中发现，ARB和ACEI联合治疗较ARB单药治疗显著增加高钾血症和急性肾损伤发生的风险。ONTARGET研究对单用雷米普利、单用替米沙坦，或两者联合用药进行了对比，结果发现联合用药可显著降低尿蛋白，但eGFR下降幅度较快。DKD患者出现容量不足状态(如呕吐、腹泻、感染等)时，需要考虑暂时停用RASi，以减少发生急性肾损伤的风险。对于有妊娠计划或已妊娠的患者避免使用ACEI。ACEI可能导致胎儿和新生儿不良结局，尤其是妊娠中晚期，对于妊娠早期的影响尚缺乏一致性意见。

03 盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)

经典MRA被既往研究证明可有效治疗难治性高血压并且降低DKD患者的蛋白尿水平，但是存在高钾血症和eGFR下降的不良反应，并且缺乏RCT研究对其长期有效性的观察。第3代高选择性ns-MRA的Ⅲ期临床试验非奈利酮在减少糖尿病肾脏病肾衰竭和疾病进展(FIDLIO-DKD)研究的结果显示，DKD患者在RASi 治疗基础上，非奈利酮可额外降低31%的白蛋白尿水平，并减少18%的肾功能下降的进展或肾衰竭导致的死亡风险，降低13%心血管事件，尤其是减少了29%的心力衰竭事件的发生。2022年ADA与KDIGO慢性肾脏病糖尿病管理联合共识报告指出，2型糖尿病和慢性肾脏病患者若已经接受最大耐受剂量的ACEI或ARB 治疗，eGFR≥25ml/(min·1.73m²)、血钾水平正常（≤5.0 mmol/L）、蛋白尿（UACR≥30 mg/g）时，应考虑加用ns-MRA（如非奈利酮）以改善心血管预后以及降低慢性肾脏病进展的风险，治疗期间或剂量改变后4周内监测血钾。

04 钙通道阻滞剂（CCB）

DKD患者血压控制不佳时可以选用ACEI/ARB联合其他降压药物治疗。CCB是联合降压治疗的基础药，尤其适用于单纯收缩期高血压、老年高血压患者。DKD并发高血压患者应用ACEI/ARB联合CCB治疗时，疗效明显优于单用ACEI/ARB。故患者使用ACEI/ARB治疗血压控制不佳时，应首先联用CCB类降压药。CCB是一类无绝对肾脏禁忌证的降压药物，但存在牙龈增生、心率增快、水肿等不良反应。在肾功能受损时，长效CCB无需减少剂量。然而，合并有快速心律失常及心力衰竭者慎用二氢吡啶类CCB，合并有急性冠脉综合征者不推荐使用短效硝苯地平。

05 β受体阻滞剂

β受体阻滞剂对糖代谢有潜在不利影响，可导致胰岛素抵抗、糖耐量下降和新发糖尿病，故DKD患者需评估后使用，并监测血糖、血脂。选择性β1受体阻滞剂对血糖、血脂影响较小或无影响，为最大限度地保证患者的依从性和安全性，建议使用选择性β1受体阻滞剂或兼有α1受体阻断作用的β受体阻滞剂，并定期评估血压和心率，进行有效的血压和心率管理。为了避免掩盖低血糖症状，反复低血糖发作的患者应慎用β受体阻滞剂。

06 利尿剂

利尿剂通过促进肾脏对钾的排泄治疗高钾血症，从而增强ACEI和ARB的疗效；对于正在使用碳酸氢盐来纠正代谢性酸中毒的CKD患者，使用利尿剂可以减轻液体负荷；对于某些难治性高血压患者，如果其eGFR>45 ml/(min·1.73m²)，并且能够排除高钾血症病史，使用醛固酮受体拮抗剂可以对抗肾脏对水钠的吸收和阻断RAAS以产生利尿、降压效应。

07 α1受体阻滞剂

α1受体阻滞剂可部分改善糖代谢，但有增加心力衰竭发生的风险。因此，α1受体阻滞剂不作为高血压治疗的一线药物，仅在难治性(顽固性)高血压、合并前列腺肥大的高血压患者中应用，且需警惕直立性低血压的风险。α1受体阻滞剂仅少部分经尿液排泄，故伴有肾功能损伤的DKD患者大多无需调整剂量。

08 降压药的合理选用

DKD患者可根据血压水平及合并症情况选择不同机制的降压药物，以减少不良反应、增强疗效。患者基础血压在140～160/90～100 mmHg时，起始选用一种降压药物。若患者尿白蛋白增高，起始药物应选择ACEI/ARB，基础血压≥160/100mmHg时，起始选用两种降压药物治疗。在尿白蛋白增高的情况下，选择ACEI/ARB，联用CCB或利尿剂，排除禁忌证的前提下，DKD患者降压药物首选ACEI/ARB。若起始药物使用后血压控制不佳，可考虑加用ACEI或ARB、CCB、利尿剂中的其他一类药物。若血压仍不达标，可考虑加MRA治疗。

总结

1、个体化定制降压目标，心血管事件发生率高的患者糖尿病合并高血压患者应控制在130/80mmHg，心血管事件发生率低的患者糖尿病合并高血压患者应控制在140/90mmHg。

2、关于首选降压药物治疗，目前的共识是，对于合并糖尿病、高血压和白蛋白尿的患者，应开始使用RAS抑制剂，即ACEi或ARB，并将剂量滴定至批准的最高耐受剂量。

3、控制血压通常需要多种药物，可联合使用RAS抑制剂、二氢吡啶类钙通道阻滞剂和利尿剂，以达到个体化的血压目标。

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