不“胃”艰辛，沈琳&陈凛教授：MATTERHORN主要研究结果在ASCO+新英格兰医学杂志同步发布，或改写胃癌治疗格局

摘要：免疫联合疗法在胃癌围手术期治疗的首个重大突破，EFS显著提升且无疾病进展风险降低近30%（NR vs 32.8个月，HR=0.71），pCR率显著提升（19% vs 7%）。

*仅供医学专业人士阅读参考

结果速递

免疫联合疗法在胃癌围手术期治疗的首个重大突破，EFS显著提升且无疾病进展风险降低近30%（NR vs 32.8个月，HR=0.71），pCR率显著提升（19% vs 7%）。

引言

北京时间2025年6月2日，2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，MATTERHORN研究作为首个胃癌围手术期免疫联合治疗Ⅲ期报告阳性结果的研究，以LBA（LBA5）形式在消化系统肿瘤领域的plenary session进行汇报[1]，并同步登顶新英格兰医学杂志。这一重磅数据的读出是胃癌领域的一大标志性突破，有望改写胃癌围手术期持续20年仅化疗方案可用的治疗格局。

基于前期的两项中期分析的完全缓解（pCR）数据，MATTERHORN已新增至2025年CSCO胃癌指南注释描述中。而此次ASCO上汇报的主要分析结果显示，研究的主要终点EFS（无事件生存，Event-Free Survival）达到了具有统计学意义和临床意义的改善，同时展示出积极的OS-trend（总生存期的积极趋势，Overall Survival Trend)，为围术期治疗提供了新的思路。

借此契机，医学界肿瘤频道特别邀请我国胃癌诊疗领域的两位大咖，北京大学肿瘤医院沈琳教授和北京大学国际医院陈凛教授，分别从内科和外科角度出发，对这一重磅研究结果进行深入剖析。

研究设计MATTERHORN研究（NCT04592913）是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗联合FLOT用于可切除胃癌和胃食管交界处癌（GC/GEJC）患者围术期治疗的有效性和安全性。

研究入组了948例可切除（＞T2N0-3M0/T0-4N1-3M0）GC/GEJC患者，按1：1随机分配至度伐利尤单抗联合FLOT化疗方案组或安慰剂联合FLOT化疗方案组。两组患者术前和术后分别接受2个周期度伐利尤单抗（1500mg，D1，Q4W）或安慰剂联合FLOT（D1/D15，Q4W），围术期治疗后序贯10个周期的度伐利尤单抗或安慰剂（D1，Q4W）辅助治疗。研究的主要终点是意向性治疗人群（ITT）的无事件生存期（EFS），关键次要终点包括病理完全缓解率（pCR）和总生存期（OS），研究设计如下图所示。

MATTERHORN研究的两次中期分析数据均以LBA形式在国际大会上公布[2，3]。结果显示，度伐利尤单抗联合FLOT化免疗法作为可切除（II-IVA期）胃癌和GEJ患者的围手术期治疗，带来了有临床和统计学意义的pCR率提升，绝对提升值达12%（19% vs 7%；OR 3.08，P＜0.00001）。

两组患者的中位暴露时间相似，不良事件发生率几乎无差异，度伐利尤单抗联合FLOT组和对照组的3/4级不良事件发生率分别为69%和68%，提示试验组方案安全性可控[2]。后续ASCO-GI公布的亚组分析表明，与对照组相比，围术期使用度伐利尤单抗联合FLOT方案在不同地区、MSI高表达和非MSI高表达的亚组中均展示出了显著的pCR获益[3]。在手术及切缘阴性切除情况方面，度伐利尤单抗联合FLOT方案组与对照组的手术切除率分别为87%和84%；在接受手术的患者中，两组的R0切除率均为86%；但度伐利尤单抗连用FLOT方案组的分期降级率更高（pT0：23% vs 11%；pN0：52% vs 37%）[1]。

两组各纳入474例患者，且患者基线均衡。亚洲患者占比19%，cT3占比66%、cT4占比25%和cLN+占比70%。

主要终点

EFS：中位随访时间为31.5个月，与对照组相比，度伐利尤单抗联合FLOT组可观察到具有显著统计学意义的EFS改善，度伐利尤单抗联合FLOT组的EFS仍未达到（NR），对照组为32.8个月（HR=0.71，P＜0.001）。18个月EFS率为73% vs 64%，24个月EFS率为67% vs 59%。各亚组均能观察到一致性的获益趋势。

次要终点

OS：与对照组相比，度伐利尤单抗联合FLOT组可观察到具有显著统计学意义的OS改善，度伐利尤单抗联合FLOT组的OS仍未达到（NR），对照组为47.2个月（HR=0.78，P=0.025）。18个月OS率为81% vs 77%，24个月OS率为76% vs 70%。

无病生存期（DFS）：与对照组相比，度伐利尤单抗联合FLOT组的DFS仍未达到（NR），对照组为39.8个月（HR=0.70）。18个月DFS率为79% vs 73%，24个月DFS率为75% vs 66%。

安全性

两组不良事件发生率相似，度伐利尤单抗联合FLOT组和对照组3/4级不良事件发生率分别为60%和59%。

研究结论对于可切除GC/GEJC患者，围术期度伐利尤单抗联合FLOT方案可带来有临床意义和显著统计学意义的EFS改善，且治疗安全、耐受良好，未发现新的安全性新号。另外，EFS的改善在各亚组以及各地区中均保持一致。目前的OS获益趋势令人鼓舞，最终分析仍在进行中。

沈琳教授

我国是胃癌高发国家，2022年全球新增胃癌病例96.84万例，而中国就占据了35.87万例，占比高达37%，位列国内新发癌症第五，且绝对人数全球第一[4]。对于可手术治疗的胃癌/胃食管交界处癌（GC/GEJC）患者，现行标准围手术期化疗方案仍存在着较高复发率。围术期免疫治疗的引入有望进一步降低复发率，提高治愈率。MATTERHORN研究作为全球首个取得阳性结果的胃癌围手术期免疫联合治疗Ⅲ期研究，意义重大，有望打破胃癌围术期治疗20年来仅能依靠化疗方案的单一格局，从而有效改善胃癌术后复发率高的问题。免疫联合治疗在我国胃癌围手术期临床实践也受到关注，2025版CSCO胃癌诊疗指南新增注释提到：含MATTERHORN研究在内多项研究显示，化免联合或化靶免联合治疗或有助于提升dMMR患者的pCR，在这类患者中的围手术期免疫治疗的探索价值高[5]。

此次ASCO会议公布的主要分析结果数据表明，度伐利尤单抗联合FLOT方案化疗可显著改善EFS，NR vs 32.8个月，24个月EFS率为67% vs 59%。这意味着更多患者可长期避免疾病进展、复发或死亡等不良事件，进而提高长期生存可能性。研究已观察到积极的OS获益趋势，24个月OS率为76% vs 70%，这显示免疫联合治疗可能成为胃癌围术期新的标准模式，将改变对胃癌围术期治疗的策略和认知。

从内科治疗的角度来看，该研究结果提供了FLOT方案为胃癌围术期的化疗方案。FLOT方案是欧美国家目前局部晚期可切除GC/GEJC的标准治疗，2019年公布的FLOT4-AIO研究显示，围手术期FLOT方案的疗效显著高于欧美国家当时的围手术期标准治疗方案ECF/ECX，中位OS分别为50个月和35个月（HR 0.77），5年OS率分别为45%和36%[6]。这一结果意味着FLOT化疗方案疗效更优，也奠定了FLOT成为欧美国家标准治疗的地位。在2025版CSCO指南[5]中，新辅助化疗FLOT方案由II级推荐提升为I级推荐（1B类证据），标志着这一方案也将逐步在中国临床实践中得到关注和应用。这次MATTERHORN研究公布的数据也显示，FLOT方案的安全性良好，联合度伐利尤单抗未发现新的安全性信号，度伐利尤单抗联合FLOT组和安慰剂联合FLOT组的不良反应发生率相似，3/4级不良事件发生率分别为60%和59%[1]。虽然MATTERHORN研究并未纳入中国大陆人群，但这一突破性研究成果，对中国临床实践而言，依然具有重要的启示意义。基于此，对于度伐利尤单抗联合FLOT方案在中国人群中的应用前景，有进一步深入研究与验证的价值。

MATTERHORN研究无疑为可切除GC/GEJC患者的治疗带来了新的曙光。但疗效追求永无止境，未来GC/GEJC围术期免疫治疗方案仍需要继续探索，包括根据生物标志物表达和患者疾病分期进行精准治疗，选择合适的免疫检查点抑制剂和化疗组合，以提高治疗的针对性和效用，同时避免不必要的副作用和医疗资源投入。伴随着胃癌领域新药和新疗法的兴起，我们需要深入理解疾病，探索不同免疫检查点抑制剂与各类化疗或靶向组合的协同作用，以及优化给药时间、剂量和疗程等，以进一步提升围术期治疗效果，改善患者预后，为GC/GEJC患者带来更长久、更高质量的生存。

陈凛教授

局部进展期胃癌（LAGC）临床分期为cT1-2N+M0或cT3-4bNanyM0，在我国占比达60%[7]。手术根治是重要的治愈手段，而围术期治疗则降低复发、改善生存。2025版CSCO胃癌指南[5]建议，对于cT2-T4和cT1N+可手术切除患者，推荐D2淋巴结清扫联合围手术期化疗或辅助化疗，对于dMMR患者，围手术期化免联合或者化靶免联合治疗非常值得探索。2025 版 CACA 指南[8]建议，辅助化疗适于 D2 根治术后病理分期为Ⅱ期及Ⅲ期者;对明确无远处转移的局部进展期胃癌(cT3-4a、N+)，推荐新辅助化疗。对于 dMMR 胃癌，围术期免疫治疗是未来发展趋势。
目前，国内外的GC/GEJC围术期治疗以化疗为主。正如沈教授所言，手术加化疗的策略仍需改进，MAGIC研究[9]显示，与单纯手术组相比，围手术期化疗组的5年OS更高，但仍仅为36.3%；FLOT4-AIO研究[6]同样显示，大多数接受FLOT治疗的患者在5年内出现病情进展，预计5年生存率只有45%。并且，2016年MAGIC研究确立了化疗在围术期胃癌治疗组中的标准治疗地位以来，近20年来临床医生在方案选择上存在局限，只有单化疗方案可供选择，两个术后辅助免疫联合化疗Ⅲ期试验ATTRACTION-5[10]和KEYNOTE-585[11]均未显示阳性结果。但随着免疫检查点抑制剂在晚期GC/GEJ领域的逐步成功，业界对其向前期应用于可切除人群抱有更高期望，以减少术后复发，改善患者预后。

值得注意的是，MATTERHORN研究中期报告中pCR率的显著提高预示着，术前度伐利尤单抗联合FLOT治疗方案对肿瘤细胞的控制和清除更为充分。对于pCR提高的患者，术式选择可能更加灵活，为切除和进一步治疗创造了良好条件。在手术与切缘阴性切除方面，度伐利尤单抗与安慰剂组的手术切除率分别为87%和84%；接受手术的R0切除率均为86%；而度伐利尤单抗组的分期降级率高于安慰剂组（pT0：23% vs 11%；pN0：52% vs 37%）。这些结果显示，度伐利尤单抗联合化疗的围术期治疗，有助于肿瘤缩小和分期降级，或许可使更多初始不可切除的胃癌患者获得手术根治的机会。通过围术期联合治疗，可更有效控制肿瘤细胞，减少术中细胞播散和残留，提高手术成功率和质量，减少术后复发危险。此次公布的主要分析结果中，EFS的改善也提示外科医生，免疫联合FLOT治疗可为患者带来长期生存获益，值得在临床中积极推荐患者接受这种围术期免疫联合治疗。

促进多学科协作诊疗（MDT）模式的发展：

MATTERHORN研究的成功显示了MDT模式在胃癌治疗中的重要性。外科医生与内科、病理科等多学科团队需合作，为患者量身定制围术期免疫联合治疗方案，确保在术前术后接受系统化综合治疗。研究结果将进一步促进胃癌MDT模式的完善和发展，提升胃癌整体治疗水平，使患者获得更优的治疗效果和更好的生活质量。

专家简介

沈琳教授

主任医师、教授、博士生导师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床试验病区主任

历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长

北京学者

北京市突出贡献专家

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员

中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

北京癌症防治学会理事会轮值理事长

专家简介陈凛教授

参考文献：

[1] Yelena Y. Janjigian, et al. Event-free survival (EFS) in MATTERHORN: A randomized, phase 3 study of durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel chemotherapy (FLOT) in resectable gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC). 2025 ASCO. LBA5.

[2] Y.Y. Janjigian,et al.Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) inresectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Interim results of the global, phase III MATTERHORN study. ASCO 2023. LBA 73.

[3] Yelena Y. Janjigian, Salah-Eddin Al-Batran, Zev A. Wainberg, et al. Pathological complete response （pCR） to 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel （FLOT） with or without durvalumab （D） in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer （GC/GEJC）： Subgroup analysis by region from the phase 3, randomized, double-blind MATTERHORN study. J Clin Oncol 42, 2024 （suppl 3； abstr LBA246）. DOI： 10.1200/JCO.2024.42.3_suppl.LBA246.

[4] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2024, 74(3): 229-263.

[5] 《CSCO胃癌诊疗指南2025》

[6] Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019 May 11;393(10184):1948-1957.

[7] Zeng H, Ran X, An L, et al. Disparities in stage at diagnosis for five common cancers in China: a multicentre, hospital-based, observational study. Lancet Public Health. 2021;6(12):e877-e887. doi:10.1016/S2468-2667(21)00157-2.

[8]《CACA指南（2025版）-胃癌篇》

[9] Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006 Jul 6;355(1):11-20. doi: 10.1056/NEJMoa055531.

[10] Masanori Terashima，et al.ATTRACTION-5:A phase 3 study of nivolumab plus chemotherapy as postoperative adjuvant treatment for pathological stage III(pStage III)gastric or gastroesophageal junction(G/GEJ)cancer.ASCO 2023.Abstract 4000.

[11] K.Shitara，et al.Pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant and adjuvant therapy in locally-advanced gastric and gastroesophageal junction cancer:The phase III KEYNOTE-585 study.ESMO 2023.LBA 74.

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点