摘要：高效获得手性分子的两种对映异构体是不对称合成中最基本但最具挑战性的问题之一。传统上，立体中心的对映体发散性构建需要切换手性组分的构型（如手性起始原料、助剂、催化剂等）来实现调控，但相反构型的手性组分并不容易获得。因此，利用非手性参数调控实现手性硫化合物的对映体
高效获得手性分子的两种对映异构体是不对称合成中最基本但最具挑战性的问题之一。传统上，立体中心的对映体发散性构建需要切换手性组分的构型（如手性起始原料、助剂、催化剂等）来实现调控，但相反构型的手性组分并不容易获得。因此，利用非手性参数调控实现手性硫化合物的对映体发散合成，突破了传统依赖手性组分切换的局限，将在药物拓展、不对称合成领域发挥重要作用。
手性亚磺酸酯作为含S-O键的硫立体中心化合物的重要前体，已经被开发了多种不对称合成方法。而硫亚胺酯是亚磺酸酯的氮杂类似物，也是各种氮杂硫立体异构中心的通用前体，其不对称合成方法却很少报道。氮杂硫立体异构中心因其N-取代可以提供额外的修饰位点，形成更多的氢键，并增强结构多样性，从而大大改善一些候选药物的药理学参数和理化性质。几种重要的氮杂S（VI）-基药效团如BAY 1143572已经进入临床试验阶段，因此，硫亚胺酯作为多种氮杂硫手性中心的重要前体，其高效催化不对称合成至关重要（图1）。
图1. 研究背景
近年来，各种含硫衍生物的新合成路线的研究备受关注，也使得硫立体中心的不对称合成方法成为研究热点。四川大学华西生物治疗全国重点实验室/华西公共卫生学院（华西第四医院）张鑫研究员团队一直致力于有机不对称催化以及硫手性化学研究（Science, 2019, 363, 400; Nature 2022, 604, 298; JACS Au 2023, 3, 700; Chem, 2021, 7, 1451，Sci. Adv. 2024, 10, eadq2768）。在这些研究基础上，又报道了一种利用试剂调控有机催化手性硫亚胺酯的对映发散性合成的方法，这是第一个试剂调控的有机催化的氮杂硫手性化合物的有对映体发散合成方法，并且所得到的硫亚胺酯容易转化为多样化的氮杂-S（IV）和S（VI）立中心（图2）。相关论文发表在国际权威学术期刊Journal of the American Chemical Society上，四川大学华西生物治疗全国重点实验室博士生崔为龙和张骆强副研究员为共同第一作者，四川大学张鑫研究员和浙江工业大学叶欣艺研究员为共同通讯作者。
通过条件筛选，手性五氮胍盐催化剂PN6与NCP的组合在反应中提供了高水平的对映体控制，并且以95%的产率和96% e.e.值获得（R）-4。后续通过对溶剂和催化剂用量的优化，TCCA代替NCP为氯化试剂时，在5 min内即可得到了高对映选择性的（S）-4，收率和ee值分别为94%和95%。因此，经过详细的条件优化后，仅通过简单卤化试剂的调控便可以实现手性硫亚胺酯的两种对映体的高对映选择性合成。
图2. 条件筛选
在优化的反应条件下，探索了用于合成硫亚胺酯的两种对映体的方法的底物范围（图3）。
主要研究了不同N-保护基和芳基取代基亚磺酰胺底物。与NCP反应的对映选择性受到氮原子上取代基的影响较大，仅获得具有高对映控制的产物（R）-4。而与TCCA反应表现出较低的灵敏度，和不同氮取代基的次磺酰胺类化合物以高的对映选择性得到相应产物。对位卤代芳基亚磺酰胺以高产率和高对映选择性提供了相应硫亚胺酯11 - 13的两种对映异构体。在邻位和中位取代的卤素原子同样适用于该方法，但邻位甲基取代使（R）-18的ee值降低到64%。另外重点研究了含有代他考昔和塞来昔布药物片段的磺胺类药物，并获得了具有高对映体控制的相应药物衍生物34和35。伯醇如乙醇、丁醇、新戊醇和2-萘基乙醇等均以高产率和高对映选择性得到产物36−42的（R）和（S）-对映异构体。值得注意的是含双键的不饱和醇与次磺酰胺1a在NCP存在下反应，得到（R）-对映体47和48，e.e.分别为93%和87%。而在使用TCCA的条件下，双键容易被氯化而得到氯化产物。叁键在两种条件下都具有良好的耐受性，并且有效地合成了49的（R）和（S）对映异构体。N-叔丁氧基羰基和三甲基甲硅烷基也与该方法相容（50和51）。还研究了仲醇如异丙醇和环戊醇，并合成了所需产物52和53。该略还可以被用来将氮杂-硫立体中心转化为生物活性醇如表雄酮和Remdesivir的醇中间体，以产生相应的硫亚胺酯57和58。
图3. 底物范围探索
作者通过放大实验和对所得对映体富集的硫亚胺酯的后续转化进一步验证了该方法的实用性。在NCP和TCCA两种条件下均顺利进行了放大实验。值得注意的是，与TCCA的克级反应仍然在5分钟内完成得到1.42 g（S）-4，具有95% ee值（图4）。使用各种格氏试剂对（S）-4进亲核取代，便以高产率和优异的对映选择性生成手性磺酰亚胺59−60。与2-甲基苯基溴化镁反应得到的硫亚胺61进一步用浓硫酸处理得到N-脱保护的产物62。
分别以LiHMDS和（S）-布洛芬酰胺为亲核试剂，成功地合成了对映体富集的64和（S）-65布洛芬衍生物，并通过X射线衍射确定了64的S构型。转化得到的手性次磺酰胺67可被氯化和氟化以得到产物68和69，然后被β-雌二醇的酚羟基对映体特异性地取代以得到产物70
图4. 产物转化
该团队随后设计了一系列实验来探究可能的机理以确定氯化剂调节的对映体发散机制。在A条件A下用NCP作为氯化试剂监测产物（R）-4在不同反应时间的ee值，并整个反应期间ee值保持在94%以上。然后研究了在条件B下ee值与氯化试剂TCCA当量关系，观察到TCCA的负载量与产物（S）-4的ee值之间的正相关性，表明TCCA中只有第一个氯原子对次磺酰胺的氯化反应具有高度的对映选择性。其次，选择次磺酰胺11作为模型底物，用19F-NMR监测反应过程（图5），产物（R）-15的增加量与底物11的减少量不匹配。特别是底物11在9 h后几乎完全消耗，而产物（R）-15继续增加，这些观察结果暗示形成了相对稳定的反应中间体，19F-NMR在62.9 ppm处出现的新信号进一步支持了这一假设；该信号在反应初期增加，最后消失。再结合文献以及不同氯化试剂NCP和TCCA的倒置对映体参考，提出了一种合理的机制：起始亚磺酰胺在碱性条件下去质子化，所得亚磺酰胺阴离子与手性阳离子催化剂PN形成离子对，引导了用NCP或TCCA对次磺酰胺阴离子的对映选择性氯化。当使用TCCA时，反应活性高，并迅速被亲核醇取代，得到（S）-硫亚胺酯。当使用NCP时，手性硫亚胺酰氯中间体的形成伴随着亲核邻苯二甲酰亚胺阴离子的原位形成，其立即与硫亚胺酰氯进行亲核取代以产生新的中间体（Int II）。Int II反应活性较低，后续逐渐被醇类取代，形成（R）-硫亚胺酯，这种取代反应解释了氯化剂调控的对映体分散机理，为了进一步验证这一机理，与不同的次磺酰胺和氯化试剂进行反应，后续通过高分辨质谱（HRMS）验证中间体（Int II），当使用NCS和NCP时，成功地观察到Int II A-E。然而，在与TCCA的反应中没有检测到这样的中间体，这有力地支持了所提出的对映体发散机制。图5. 机理实验
上述工作主要由四川大学生物治疗全国重点实验室博士生崔为龙和张骆强副研究员共同完成。感谢感谢国家自然科学基金、中央高校基础研究基金和四川省科技计划的资助。
研究团队简介
张鑫，特聘研究员，博士生导师，国家海外高层次青年人才，四川省高层次人才，四川大学华西生物治疗全国重点实验室和华西公共卫生学院（华西第四医院）共聘专家。2014年本科毕业于中国科学技术大学，导师王细胜教授， 2019年于新加坡南洋理工大学获得博士学位，导师Tan Choon Hong教授，于2022年加入四川大学开展独立研究工作，研究方向包括有机化学、药物化学、新型催化剂设计与合成、抗纤维化药物的合成与修饰等，目前以第一作者/通讯作者身份在在Science、Nature、Chem、JACS、Science Advances等著名国际期刊发表多篇文章。
Reagent-Regulated Organocatalytic Enantiodivergent Synthesis of Chiral Sulfinimidate EstersWei-Long Cui, Luoqiang Zhang, Chu Liu, Junjia Su, Hao-Ran Zhang, Ronggang Ma, Daiqiang Jian, Wanxing Xiang, Xinyi Ye, and Xin Zhang.J. Am. Chem. Soc.2025https://doi.org/10.1021/jacs.5c05035
来源：化学加
