摘要：近年来， 肿瘤免疫 治疗取得了重大进展，但原发性与获得性耐药问题仍是当前临床面临的重要挑战。 cGAS -STING 通路的激活能够促进肿瘤微环境中免疫细胞的浸润和抗原呈递，从而增强肿瘤对免疫治疗的敏感性。 然而，由于 STING 蛋白在全身组织中广泛表达，直

近年来， 肿瘤免疫 治疗取得了重大进展，但原发性与获得性耐药问题仍是当前临床面临的重要挑战。 cGAS -STING 通路的激活能够促进肿瘤微环境中免疫细胞的浸润和抗原呈递，从而增强肿瘤对免疫治疗的敏感性。 然而，由于 STING 蛋白在全身组织中广泛表达，直接使用 STING 激动 剂可能 导致全身性免疫毒性。 研究发现肿瘤 高表达 的 ENPP1 蛋白会通过水解第二信使 cGAMP 来抑制 STING 信号，这为开发靶向 ENPP1 的精准 肿瘤免疫 治疗方案提供了新思路。

2025 年 6 月 4 日，中国科学院上海药物研究所 郑明月 / 张素林 团队联合盐城市第一人民医院 耿炜 团队，在 Science Translational Medicine 杂志在线发表了题为

甲氨蝶 呤 是一种 已有 70 余年临床应用历史的老药 ， 最初 是 作为二氢叶酸还原酶抑制剂被发现 ， 通过抑制核酸合成来发挥抑制肿瘤生长作用。目前 ， 甲氨蝶 呤 还被 作为免疫抑制剂， 用于 类风湿性关节炎临床 一线的 治疗。前期，郑明月和蒋华良团队 开发了一种利用 微扰 转录组 数据预测药物 - 靶标相互作用的孪生谱图卷积网络（ SSGCN ） AI 算法，并基于该算法 预测 和体外实验确证了 甲氨蝶 呤 具有 ENPP1 抑制作用 （ 。

图 1. 使用 SSGCN 模型从基因转录图谱中发现甲氨蝶 呤 为 ENPP1 的抑制剂

在 本研究 中，研究 人员 揭示了甲氨蝶 呤 在肿瘤微环境中此前未被认识到的免疫激活作用 。甲氨蝶 呤 可以 选择性诱导肿瘤细胞 DNA 损伤、 cGAS -STING 通路激活以及 cGAMP 生成，同时 还能够 抑制 ENPP1 介 导的胞外 cGAMP 水解和腺苷生成，从而显著增强 树突 状 细胞 浸润并促进 CD8+ T 细胞活化。因此， 甲氨蝶 呤 治疗增强了 荷瘤小鼠对 放射 疗法 的 敏感性 ，并克服了肿瘤对免疫检查点阻断治疗的耐药性。 并且 ， 初步临床试验结果显示，低剂量甲氨蝶 呤 联合免疫治疗和放疗在不可切除或转移性实体瘤患者中展现出良好的疗效和安全性，治疗效果显著优于历史对照组。

这项研究的重要意义在于不仅为老药新用提供了理论依据，更重要的是开拓了靶向ENPP1/DNA损伤双重通路的抗肿瘤药物研发思路，为克服免疫治疗耐药提供了潜在的解决方案。

图 2. 甲氨蝶 呤 发挥抗肿瘤免疫作用的机制示意图

国科大杭州高等研究院副研究员杨瑞瑞、上海药物研究所 和南京中医药大学 联合 培养 研究生 王蓓 博士 为本文的共同第一作者。上海药物研究所郑明月研究员、张素林副研究员、以及盐城市第一人民医院 放疗科 耿炜主任为论文通讯作者。

制版人： 十一

参考文献

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来源：科学平头哥