摘要：S100蛋白是1965年从牛的大脑组织中分离出一种不含糖、脂、磷的神经系统特异性蛋白混合物,由于能够100%溶解在饱和硫酸铵的中性溶液中故得名S100蛋白。每个S100蛋白单体都含有2个EF手性结构，组成螺旋-环-螺旋结构。可与Ca2+离子结合。对于大多数的S
蛋白表达和结构解析结果详见文末！
关于 S100A8/A9
01. 靶点介绍
S100蛋白是1965年从牛的大脑组织中分离出一种不含糖、脂、磷的神经系统特异性蛋白混合物,由于能够100%溶解在饱和硫酸铵的中性溶液中故得名S100蛋白。每个S100蛋白单体都含有2个EF手性结构，组成螺旋-环-螺旋结构。可与Ca2+离子结合。对于大多数的S100蛋白来说，Ca2+的结合可以改变其构象，暴露出蛋白质-蛋白质相互作用位点。细胞内的S100蛋白，通过与激酶、代谢酶、细胞骨架、DNA结合蛋白等的相互作用参与细胞周期、细胞生长、细胞分化、细胞运动等多种重要过程。S100蛋白病变容易引起体内多种疾病，例如各类癌症、阿尔兹海默病、炎症、自身免疫病等。
迄今,这类蛋白发现有共二十多个家族成员, S100A8(钙粒蛋白A)和S100A9(钙粒蛋白B)是钙结合蛋白S100家族的重要成员，编码该蛋白的基因位于1号染色体的lq21区带，该区域易发生染色体的缺失、重叠等突变，因此与癌症的发生息息相关。
S100A8和S100A9蛋白分别由93和114个氨基酸组成，分子量分别为10.8kD和13.2kD，通常以S100A8/A9这一异源二聚体的形式发挥作用。其主要在中性粒细胞、单核细胞、树突状细胞中表达，占中性粒细胞细胞液中总蛋白的45%。S100A8、S100A9通常作为Ca2+的感受器，参与细胞内的各项生理活动，如酶活性调节、新陈代谢等。同时，S100A8、S100A9蛋白在增强局部炎症微环境方面发挥着重要的作用，促进白细胞的粘附、聚集、迁移等活动，从而引起炎症反应。
目前，已有研究发现，S100A8、S100A9在诸如胃癌、乳腺癌、胰腺癌、大肠腺癌等多种癌症中表达增加，而在食管鳞状细胞癌等肿瘤中的表达有着明显的下降。并具有促进肿瘤细胞增殖、迁移、免疫逃避等过程。
02. 功能简介
S100A8、S100A9的抗菌功能
在细菌入侵人体的过程中，S100A8/A9与一些感染组织处免疫细胞所产生的细胞因子竞争性结合Zn2+、Mn2+等金属元素，从而抑制病原微生物的功能并将其杀灭，发挥抗菌的功能，该过程被称为“营养免疫”。已有研究表明，S100A8/A9在金黄色葡萄球菌、幽门螺旋杆菌的抗菌过程中发挥重要作用。但对幽门螺旋杆菌的作用机制有待进一步发现。
S100A8、S100A9与炎症
S100A8与其结合伴侣 S100A9 ，在体内不同条件下可形成同源二聚体、异源二聚体、四聚体，通常以 S100A8/S100A9异源二聚体(即钙卫蛋白)形式存在，尤其是 Zn2+和 Ca2+存在条件下，在细胞内功能包括细胞骨架细胞迁移和钙稳态，参与调节微管重组、整合丝裂原活化蛋白激酶活性、花生四烯酸代谢和运输、钙依赖性信号等。
在细胞外功能包括内皮细胞活化，促进吞噬细胞与血管内皮的粘附和血栓形成。还增加了趋化性和PMN的激活。钙卫蛋白从活化或坏死的中性粒细胞、单核细胞和树突细胞等免疫细胞中以组成型表达，约占中性粒细胞溶质蛋白的 45%、单核细胞的1%，以颗粒形式储存，响应炎症、感染性刺激而释放，作为先天免疫介质参与各种具有炎症成分疾病的发病机制，是 S100 蛋白家族的内源性 DAMP，放大先天免疫反应促进炎症[1]。
图1. 钙卫蛋白功能 细胞内功能显示为橙色，细胞外功能显示为绿色
S100A8、S100A9与癌症
肿瘤的微环境是肿瘤发生所必需的，其由肿瘤细胞、间质细胞和代谢物质组成。当炎症作用持续存在时，炎症细胞分泌的大量炎症因子导致内环境紊乱，从而促进肿瘤细胞的产生及转移。
研究表明，在慢性炎症中，S100A8、S100A9的含量有所提高，S100A8/A9蛋白可与肿瘤细胞表面的RAGE相互作用，促进核转录因子活化，从而促进细胞增殖、降低细胞凋亡。因此，S100A8、S100A9可能参与慢性炎症致癌的过程，形成“感染—炎症—肿瘤”模式。
Fan等人[2]的研究发现，在人体的胃癌组织中，S100A9阳性细胞与肿瘤的TNM分期呈负相关、与癌症病人的治疗后预期呈正相关，而S100A8的阳性细胞数与肿瘤的TNM分期及预后无统计学关系。Yong等人[3]报道，通过si-RNA技术（小干扰RNA）抑制肿瘤细胞中S100A8和S100A9的表达，结果显示，当S100A8和S100A9的表达被抑制后，癌症的侵袭和迁移都得到了有效的抑制。以上研究表明，S100A8、S100A9蛋白在促进肿瘤细胞增殖和迁移过程中发挥着重要的作用，且某种程度上反映了癌症的进程。
03. 结构特征
其中，S100A8 蛋白结构已被解析，PDB ID：1MR8/5HLV/5HLO，解析出的结构中为S100A8同源二聚体，结合有Zn2+或者Ca2+，示意图如下图2所示。另外，S100A8 蛋白同源二聚体和多肽的结构还未有报道，但是S100A8/S100A9蛋白异源二聚体和多肽的结构已有报道，PDB ID：7QUV，如下图3所示。
图2. S100A8蛋白结构示意图（PDB ID：5HLV）
图3. S100A8/S100A9蛋白结合多肽结构示意图（PDB ID：7QUV）
04. 药物研发
目前在研药物不多，处于药物发现和临床前阶段，大都是单抗和双抗药物。未来需进一步探索其生物学机制、优化药物设计，并通过精准医疗策略扩大受益患者群体。
目前在研的药物情况统计如下：
图4. 靶点药物研发现状
实验结果展示
青云瑞晶已完成S100A8-A9蛋白靶点的蛋白表达和结构解析，成功解析了S100A8-A9复合物结构（PDB ID：5w1f）。基于这些实验条件和库存蛋白，青云瑞晶将项目的交付时间缩短至1-2个月，并确保项目的成功交付。
备注：部分实验结果涉及客户项目信息，不予展示。
▶ 表达纯化结果（周期：现货或者4周）
▶ 结晶和结构解析（周期：1-2周）
「青云瑞晶」提供专业的结构解析技术服务，自拥有单晶X射线衍射（XRD）、冷冻电镜单颗粒法（CryoEM-SPA）、MicroED 三种结构解析技术平台，根据蛋白质的不同性质，提供不同的解决方案，结合精良高端的实验设备、经验丰富的高学历科研团队，为您提供从蛋白表达开始的一站式结构解析服务，灵活多样化满足您的多种科研及工业界需求。
★ 参考文献
[1]Inciarte-Mundo J, Frade-Sosa B, Sanmartí R. From bench to bedside: Calprotectin (S100A8/S100A9) as a biomarker in rheumatoid arthritis.Front Immunol. 2022 Nov 3;13:1001025.doi: 10.3389/fimmu.2022.1001025. PMID: 36405711; PMCID: PMC9672845.[2] Fan B，Zhang LH，Jia YN，et al. Presence of S100A9-positiveinflammatory cells in cancer tissues correlatcs with an carlystage cancer and a better prognosis in paticnts with gastric[3] Yong H Y, Moon A. Roles of calcium-binding proteins, S100A8 and S100A9, in invasive phenotype of human gastric cancer cells[J]. Archives of pharmacal research, 2007, 30(1): 75-81
来源：青云瑞晶
