Science | 阿尔茨海默病患病风险男女有别的机制

摘要：脱髓鞘（即白质丢失）通常在自身免疫疾病（如多发性硬化症）的背景下被研究，但非自身免疫性疾病中的脱髓鞘过程仍然理解有限。研究表明，脱髓鞘在包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的非自身免疫性神经退行性疾病中加剧。年龄是这两种疾病的最高风险因素，并且最近研究表明，即

撰文丨雪月

脱髓鞘（即白质丢失）通常在自身免疫疾病（如多发性硬化症）的背景下被研究，但非自身免疫性疾病中的脱髓鞘过程仍然理解有限。研究表明，脱髓鞘在包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的非自身免疫性神经退行性疾病中加剧。年龄是这两种疾病的最高风险因素，并且最近研究表明，即使在没有痴呆的情况下，衰老也会导致人髓鞘的丢失。这些疾病都会表现出显著的性别差异，这可能表明脱髓鞘本质上是一个具有性别偏倚的过程。脱髓鞘因APOE4基因变异而加剧，这是晚发型散发性阿尔茨海默的主要风险因素。APOE4也具有性别偏倚，在女性携带者中比男性携带者显著增加阿尔茨海默的患病风险。关于生物学性别如何影响随年龄增长的脱髓鞘机制的研究知之甚少。而关于脱髓鞘、性别和阿尔茨海默病理之间相互作用的理解则更为不足。

来自Weill Cornell 医学研究所的Li Gan团队在Science上发表题为Tlr7 drives sex differences in age- and Alzheimer’s disease–related demyelination的文章。本研究揭示了性别通过性染色体和性腺的相互作用显著影响与年龄和阿尔茨海默病相关的脱髓鞘过程，其中TLR7驱动了雄性特异性的免疫反应，为性别导向的神经退行性疾病治疗提供了新思路。

作者首先使用年轻（3-4个月）和老龄（11-12个月）的雌雄野生型小鼠。给小鼠喂食低剂量的脱髓鞘剂Cuprizone 3周或5周以诱导髓鞘丢失。使用单核转录组测序分析海马中微胶质和少突胶质细胞的基因表达。测试运动能力（如转棒试验）和测量髓鞘密度（如MBP染色）。年轻雌雄小鼠在脱髓鞘后髓鞘丢失程度相似，且运动能力无显著差异。老龄小鼠中，雌鼠表现出更严重的髓鞘丢失和运动能力下降，表明老龄加重了性别差异。

使用四核心基因型小鼠模型（XX或XY染色体分别搭配卵巢或睾丸），分离性染色体与性腺的影响。给小鼠喂食Cuprizone 3周或5周，进行单核转录组分析和免疫染色评估髓鞘变化。结果显示性染色体（XY）和性腺（睾丸）分别促进了微胶质吞噬和炎症反应的性别差异：XY染色体增强了微胶质的形态学变化（如球状化）和髓鞘吞噬。卵巢增加了脱髓鞘后炎症因子（如IL-1β和TNFα）的水平。性染色体和性腺共同作用导致雌鼠髓鞘相关基因（如MBP、PLP1）显著下调。

作者接下来对野生型和TLR7敲除小鼠的微胶质进行培养并给予髓鞘刺激，结合RNA测序分析TLR7的影响。体内实验使用TLR7激动剂（Gardiquimod）处理老龄小鼠，并测定大脑组织中的转录变化。TLR7驱动了雄性小鼠更强的IFN-I反应。TLR7敲除显著减少了IFN-I通路基因的表达，特别是在雄性小鼠中。TLR7缺失保护了小鼠免受Cuprizone诱导的髓鞘损伤。

将四核心基因型小鼠与携带APOE4等位基因和tau突变（P301S）的阿尔茨海默模型交配，生成含不同性染色体和性腺的小鼠。对海马进行单核转录组分析，结合免疫印迹检测NF-kB和STING信号通路活性，以及髓鞘相关蛋白的变化。分析发现在APOE4和tau病理背景下，XY染色体显著增强了微胶质的病理性激活，增加了NF-kB和STING信号通路的激活。雄性小鼠表现出更严重的髓鞘丢失。使用TLR7抑制剂显著减轻了tau病理诱导的运动缺陷和髓鞘损失。

对老龄小鼠给予Cuprizone处理后，使用空间转录组学分析脑组织中不同区域（白质、海马、皮层）的基因表达。白质表现出最显著的性别差异，雌性小鼠髓鞘相关基因（如PLP1）显著上调，而核糖体基因显著下调。海马中，雌性特异性基因（如ARC和FOS）上调，提示与突触可塑性相关的差异。