肝癌治疗新路径！西安交大团队揭示铜离子诱导癌细胞凋亡机制

摘要：6月5日，西安交通大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Copper-Based Nanotubes That Enhance Starvation Therapy Through Cuproptosis for Synergis

【导读】铜死亡是一种新型的程序性细胞死亡方式，为消除肝癌提供了新的潜在机制。

6月5日，西安交通大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Copper-Based Nanotubes That Enhance Starvation Therapy Through Cuproptosis for Synergistic Cancer Treatment”的研究论文，本研究中，研究人员发现，通过分析临床样本和数据库，肝细胞癌（HCC）对铜死亡敏感。因此，研究人员设计了一种含铜离子载体的铜基纳米管（NT），以诱导增强的铜死亡。结合饥饿疗法，NT 显著抑制了 HCC 细胞的能量代谢。结果表明，Cu2+ 使谷胱甘肽（GSH）耗尽，加剧了氧化应激和铜死亡，导致活性氧（ROS）生成和 DLAT 聚集，表明铜死亡和芬顿反应增强。具有协同铜死亡、芬顿反应和饥饿疗法的 NT 为 HCC 治疗提供了有价值的前景。

背景知识

肝癌主要由肝细胞癌（HCC）构成，严重危害人类健康，2020 年导致 830180 人死亡。然而，大多数肝细胞癌细胞对化疗不敏感，这给晚期肝细胞癌患者带来了困境。

铜死亡是一种最近发现的受调控的细胞死亡形式，有望成为肝细胞癌（HCC）的一种新型治疗策略，因为肝脏在铜代谢中起着核心作用，铜代谢失衡会对肝脏产生不利影响。铜死亡由细胞内铜过度积累引发，导致线粒体蛋白聚集，进而使铁硫簇蛋白丧失，从而破坏三羧酸（TCA）循环并导致细胞死亡。但目前的研究主要集中在基因组学研究上，探索与铜死亡相关的基因在 HCC 治疗中的潜在用途。HCC 与铜死亡之间的基础研究尚处于初步阶段，有待进一步完善。同时，过去几十年中已开发出几种铜离子载体用于肿瘤治疗。然而，铜死亡在依赖糖酵解的肿瘤细胞中的效果有限，铜离子载体需要改进以获得令人满意的治疗效果。纳米医学为基于铜死亡的肿瘤治疗药物研发提供了新的见解。

体内抗肿瘤作用

研究人员在 C57 小鼠中建立了皮下肿瘤模型，以确认纳米铜硫醇（NTs）的体内抗肿瘤效果。研究表明Cu HAT-2DG 和 Cu HAT-ES 能诱导一定程度但不完全的肿瘤生长抑制，表明单纯饥饿疗法或化学动力疗法不足以抑制肿瘤。尤其是，Cu HAT-2DG-ES 治疗后肿瘤生长受到显著抑制，表明铜死亡、饥饿疗法和化学动力疗法的协同作用高效。在生存分析中，Cu HAT-2DG-ES 组小鼠的寿命显著长于其他组。

研究人员还对肿瘤组织进行了 H&E 染色和TUNEL检测，以评估其形态学变化。研究显示示，Cu HAT-2DG-ES 治疗导致了最显著的坏死和细胞凋亡。为进一步探究治疗效果的机制，研究人员还对肿瘤样本进行了 Ki-67 的免疫组化检测。Cu HAT-2DG-ES 降低了 Ki-67 的表达，证实了协同作用能够抑制肿瘤增殖。

然后研究人员在携带肿瘤的小鼠模型中检测了铜离子含量。在测试中，研究人员发现尾静脉注射组的肿瘤部位铜含量高于腹腔注射组。这一现象表明 NT 通过血液途径具有相对的肿瘤靶向性。