摘要：耐药细菌 感染因 其 高 发病率和 高 死亡率 ， 已成为人类 生命 健康的 严重威胁 。 其中革兰氏 阴性菌 具有 高度不可渗透的外膜屏障导致候选药物少 ，且 近 50 年 来未有 新类别抗生素问世， 因此 亟需开发新型抗菌 药物 应对这一全球 公共卫生威胁
耐药细菌 感染因 其 高 发病率和 高 死亡率 ， 已成为人类 生命 健康的 严重威胁 。 其中革兰氏 阴性菌 具有 高度不可渗透的外膜屏障导致候选药物少 ，且 近 50 年 来未有 新类别抗生素问世， 因此 亟需开发新型抗菌 药物 应对这一全球 公共卫生威胁 。 宿主防御 肽 及其模拟物 因其 广谱抗菌和 不易诱导 微生物产生 耐药性的 突出 优点 ， 被视为极具前景的抗耐药菌感染候选药物 研究宝藏， 但 其 在体内环境中 可能会与 宿主细胞和 负电荷生物 大分子 等 发生非特异性 相互作用， 引发 溶 血 和 导致 生物利用度低 等 不利结果 。因此， 建立 能够高效开发 兼具 出色 体内活性和 优异 生物相容性的 HDP 类 抗菌 药物 设计策略 ，对于耐药 微生物 感染 治疗 具有重要 临床 意义。
近期 ，华 东理工大学 刘润辉 教授等研究人员 在 Sc ience Trans lational Med icine 发表 了题为
A host defense peptide-mimicking prodrug activated by drug-resistant Gram-negative bacterial infections的研究论文。研究提出宿主防御模拟前药设计策略基于此策略开发的HDP模拟聚（2-唑啉抗菌前药可实现在生理环境保持隐形且在细菌感染部位特异性激活，在耐药阴性引起的局部感染和全身性感染中表现出优异的治疗效果。该策略为新型抗菌药物和耐药感染治疗研究提供了新思路。本研究中，刘润辉教授课题组提出 “ 酸响应抗菌聚合物前药 ” 策略。 该策略 通过 2,3- 二甲基马来酸 酐 修饰 HDP 模拟物 侧链 氨基， 屏蔽其 正电荷 ，从而显著 提 高 生物相容性 并延长 血液循环时间 ； 在酸性感染微环境中， 前药可被 原位 激活 并 恢复正电荷 ， 实现精准抗菌和病灶 部位 富集。 更重要的是， 这一设计 在 实现 “ 生理环境隐形、感染部位激活 ” 智能抗菌 的同时 ， 还 显著 拓宽 了 HDP 类抗菌化合物 的 体内应用 潜力 —— 通过前药修饰， 可将 原本因毒性 和生物利用度 等问题受限的抗菌 化合物 转化为安全有效的治疗候选药物，大幅提高了 抗菌 药物 的开发 效率 。 以 HDP 模拟 聚（ 2- 噁 唑啉 ） 作为概念验证 ， 该抗菌 前药在 耐药阴性 菌 引起的 皮下脓肿、中性粒细胞减少大腿感染、肾脏感染、肺部感染及腹膜炎等动物感染模型中均 表现出 优异的 治疗效果 ，且长期使用 未诱发 耐药性。该研究为 设计新型抗菌药物和 治疗耐药 微生物 感染提供了 创新 策略。
华东理工大学 刘润辉 教授是论文的通讯作者 ， 博士 生 谢佳洋 和 周敏 副研究员 为本 文的 共同 第一作者。
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来源：科学老丁