【Nature子刊】复旦大学附属肿瘤医院：揭示SHR-1701联合法米替尼在晚期胆道癌和胰管腺癌治疗中的潜力

摘要：晚期胆道癌（BTC）和胰腺导管腺癌（PDAC）预后不良，治疗方案有限。团队首次开展了这项II期研究，评估SHR-1701（一种靶向程序性死亡配体1（PD-L1）和转化生长因子-β（TGF-β）的双功能融合蛋白）与法米替尼（一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂）联合治

【导读】晚期胆道癌（BTC）和胰腺导管腺癌（PDAC）预后不良，治疗方案有限。团队首次开展了这项II期研究，评估SHR-1701（一种靶向程序性死亡配体1（PD-L1）和转化生长因子-β（TGF-β）的双功能融合蛋白）与法米替尼（一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂）联合治疗既往标准治疗失败的晚期BTC或PDAC患者的疗效和安全性。

2024年12月10日，复旦大学附属肿瘤医院Xie Jing教授团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Clinical and biomarker analyses of SHR-1701 combined with famitinib in patients with previously treated advanced biliary tract cancer or pancreatic ductal adenocarcinoma: a phase II trial”的研究论文。探索性分析表明，原发性肿瘤切除史、外周血免疫表型变化和独特的免疫代谢特征与治疗获益相关。团队开发了一种整合了6个基因特征的免疫/代谢评分，作为多个队列中免疫疗法反应的预测性生物标志物，从而筛选出最有可能从这种疗法中获得积极疗效的患者。研究结果提供了概念验证数据，支持SHR-1701加法米替尼作为有效、安全的难治性BTC和PDAC后线疗法的潜力，突出了同时靶向PD-L1、TGF-β和血管生成通路的前景。

关于晚期胆道癌

SHR-1701是一种新型双功能融合蛋白，由抗PD-L1抗体与TGF-β 受体II的胞外结构域融合而成。与PD1/PD-L1单一疗法相比，SHR-1701在晚期实体瘤（如宫颈癌和胃癌）的初步临床研究中显示出潜在的增强抗肿瘤免疫力的作用。

血管生成是癌症的一个已知特征，因此，它是与免疫疗法相结合的一个有吸引力的干预靶点。法米替尼是一种针对血管内皮生长因子受体2/3、表皮生长因子受体（PDGFR）和c-Kit的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在与各种恶性肿瘤的ICIs联用时，有望延长无进展生存期（PFS）。

鉴于SHR-1701和法米替尼的互补机制，以及TGF-β激活、免疫耗竭和VEGFA上调之间的重叠特征，团队假设PD-L1、TGF-β和血管生成通路的三重阻断，可能会产生协同抗肿瘤效应并改善患者的临床预后。这项II期试验旨在评估SHR-1701加法米替尼治疗既往标准治疗失败的难治性晚期BTC或PDAC患者的疗效、安全性和潜在的预测性生物标志物。

疗效

在BTC患者中，中位反应持续时间（mDoR）为7.6个月，中位PFS（mPFS）为5.1个月。中位OS（mOS）为16.0个月，1年OS率为54.4%，2年OS率为48.1%。BTC组中有7名患者（26.0%）在病情恶化后，接受了后续系统治疗。在PDAC组中，3名获得应答的患者中，1名获得PR，DoR为6.3个月，另外2名获得CR，DoR分别为9.8个月和14个月。14个月生存期的患者死于工作时意外坠楼，与疾病进展无关。mPFS为2.1个月，mOS为5.3个月，1年OS率为39.6%。PDAC队列中有4名患者（16.7%）在病情恶化后，接受了后续系统治疗。

SHR-1701联合法米替尼治疗晚期BTC和PDAC的研究设计和临床结果。

安全性

大多数患者（88.2%）至少出现过1次治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的不良事件是蛋白尿（47.1%）、贫血（39.2%）和尿潜血阳性。15例患者（29.4%）出现了3级或4级TRAE，其中最常见的是贫血（13.7%）和高血压（7.8%）。此外，16例患者（31.4%）出现了潜在的免疫相关不良事件，最常见的是皮疹（23.5%）和甲状腺功能减退（13.7%）。其中，2例（3.9%）为3-4级。共有8名受试者接受了免疫抑制治疗，其中4例因皮肤毒性而外用皮质类固醇激素。未报告5级TRAE。

分别有7例（13.7%）和8例（15.7%）患者因TRAE导致SHR-1701治疗中断和停药。至于法米替尼，TRAEs导致17例（33.3%）治疗中断，11例（21.6%）剂量减少，5例（9.8%）治疗中止。总体而言，有4例患者（7.8%）因TRAEs而中断了所有治疗。

研究的安全性概况和临床病理参数分析。

总结

1. 治疗效果：SHR-1701联合法米替尼在既往治疗失败的晚期BTC或PDAC患者中显示出良好的疗效，BTC队列的客观反应率（ORR）为28%，PDAC队列的ORR为15%，完全反应（CR）率分别为8%和10%。BTC患者的中位总生存期（OS）为16.0个月，PDAC患者的中位生存期为5.3个月。

2. 与其他疗法比较：与Lenvatinib和pembrolizumab治疗晚期BTC患者的ORR（10%）和中位OS（8.6个月）相比，SHR-1701联合法米替尼显示出更好的疗效。

3. 药物组合策略：将双特异性抗体与抗血管生成药物配对使用，可以为免疫介导的肿瘤破坏创造更有利的微环境，提高疗效。

4. 安全性：SHR-1701联合法米替尼的安全性可控，最常见的治疗相关不良事件（TRAE），包括蛋白尿、贫血和尿潜血阳性。

5. 预后相关因素：一些基线特征与预后相关，如先期原发肿瘤切除术是改善OS的关键因素。

6. 生物标志物分析：较低的CEA或CA 19-9基线水平以及外周血免疫表型的变化，与治疗效果的改善相关。

7. 耐药机制：应答者表现出较高水平的TGF-β和血管生成途径，支持SHR-1701和法米替尼联合用药的合理性。

8. 未来方向：需要在更大规模的前瞻性临床试验中验证这些发现，并探索新的治疗靶点。

参考资料：

1.Siegel, R. L., Miller, K. D., Wagle, N. S. & Jemal, A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J. Clin. 73, 17–48 (2023).

2.Rizzo, A. & Brandi, G. Pitfalls, challenges, and updates in adjuvant systemic treatment for resected biliary tract cancer. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 547–554 (2021).

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