摘要：近40年来，含铂化疗是晚期患者的标准疗法，但约50%患者因顺铂不耐受或肾功能损伤而无法获益，且传统化疗有效率仅40%左右，5年生存率亟待提升；随着抗体偶联药物（ADC）及免疫治疗的突破性进展，膀胱癌及UTUC患者的获益得到明显改善。在肿瘤领域盛会ASCO年会上
编者按：近40年来，含铂化疗是晚期患者的标准疗法，但约50%患者因顺铂不耐受或肾功能损伤而无法获益，且传统化疗有效率仅40%左右，5年生存率亟待提升；随着抗体偶联药物（ADC）及免疫治疗的突破性进展，膀胱癌及UTUC患者的获益得到明显改善。在肿瘤领域盛会ASCO年会上，中国原研RC48-ADC治疗尿路上皮癌的多项研究入选，肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀中山大学附属第一医院郑伏甫教授进行精彩分享。
01
维迪西妥单抗（RC48-ADC）联合卡度尼利单抗（AK104，PD-1/CTLA-4双抗）围术期治疗HER2表达的肌层浸润性膀胱癌的II期研究更新结果[1]
背景：
目前多项正在进行的临床试验表明，抗体偶联药物（ADC）单药治疗及联合免疫检查点抑制剂（ICI）新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）具有良好的疗效和安全性。维迪西妥单抗是一种新型人源化抗HER2 ADC。RC48-ADC联合卡度尼利单抗（AK104），可能由于协同机制而增强抗肿瘤作用，并带来更大的临床获益。这项报告了一项II期研究的最新结果，探讨RC48-ADC联合AK104治疗HER2表达的MIBC的围手术期疗效。
方法：
这项单组、开放标签、多中心研究评估了RC48-ADC联合AK104作为新型新辅助和辅助疗法对初治HER2表达（IHC 1+、2+、3+）MIBC（T2-T4a、N0-1、M0；ECOG PS评分 0-1）患者的疗效和安全性。符合条件的患者接受新辅助治疗：RC48-ADC（2.0 mg/kg，每日1次，每2周一次，4个周期）+AK104（6.0 mg/kg，每日1次，每2周一次，4个周期），随后行根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术（RC+PLND），以及术后辅助治疗：RC48-ADC（2.0 mg/kg，每日1次，每3周一次，6个周期）+AK104（10.0 mg/kg，每日1次，每3周一次，14个周期）。主要终点为病理完全缓解（pCR，pT0N0M0）。次要终点为病理降期率（pDS，yp≤T1N0）、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。
结果：
截至2025年1月，已成功入组43例患者。其中男性占81.4%（35/43），女性占18.6%（8/43），中位年龄65岁（范围：44-78岁）。HER2表达阳性（IHC 2+或3+）占72.1%，PD-L1表达阳性（CPS≥10）占34.9%。
所有可评估患者的pCR率为64.71%（22/34，95% CI, 47.85-78.58），其中HER2 1+患者pCR率为81.82%（9/11），HER2 2+/3+患者pCR率为56.57%（13/23）；cT2患者pCR率为77.78%（14/18），cT3患者pCR率为30.00%（3/10），cT4a/N1患者pCR率为83.33%（5/6）。总体pDS率为76.47%（26/34）。
90.7%（39/43）的患者发生了任意级别治疗相关不良事件（TRAE），其中18.6%（8/43）的患者发生了≥3级TRAE，包括发热、皮疹、骨髓细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高以及免疫介导的心肌炎或肺炎。未发生4级或5级TRAE。中位随访时间为11.3个月，有2例患者死亡，但中位DFS和OS尚未达到，研究期间数据保持稳定，后续将进行更新。
结论：
RC48-ADC联合AK104的新辅助和辅助治疗显示出良好的疗效和可控的安全性，支持其作为HER2表达MIBC的有效治疗方案。长期获益和进一步分析这种联合疗法在MIBC围手术期中的作用对于推进治疗策略至关重要。
大咖点评：
本项研究探索了维迪西妥单抗联合AK104在HER2表达（IHC 1+/2+/3+）MIBC患者围术期治疗的疗效和安全性。研究中所有可评估患者的pCR率高达64.71%（22/34，95% CI，47.85-78.58），≥3级TRAE的发生率仅为18.6%（8/43）。作为一种全新的尿路上皮癌围术期联合治疗模式，维迪西妥单抗联合AK104展现出了卓越的疗效和良好的安全性，证明其治疗HER2表达的MIBC具有极大潜力，期待未来三期的研究结果与长期随访获益的数据，为患者带来全新的选择。
02
维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗作为HER2过表达上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者根治术后辅助治疗的疗效和安全性：一项单臂、前瞻性、II期临床试验[2]
背景：
UTUC罕见且极具侵袭性。即使根治性手术后，其预后仍不佳，尤其对于高危患者。辅助化疗是标准治疗，但疗效有限，需要更有效的方案。RC48与特瑞普利单抗联合治疗在局部晚期或转移性尿路上皮癌中已显示出良好的疗效。这项研究评估了RC48联合特瑞普利单抗作为HER2 IHC 2+/3+ UTUC患者根治性手术后辅助治疗的疗效和安全性。
方法：
这是一项单组、前瞻性、II期临床试验。入选标准：根治性手术后经组织学确诊HER2 IHC 2+/3+ UTUC，分期为T2-4NanyM0或TanyN1-2M0，且未接受过新辅助治疗的患者。干预措施为静脉注射RC48（2 mg/kg）联合特瑞普利单抗（3 mg/kg），每三周一次，共6个周期，之后每三周一次特瑞普利单抗（3 mg/kg），疗程最长1年。主要终点为DFS，次要终点为OS、安全性和MRD分析。
结果：
共入选45例患者（35例男性，中位年龄68岁）。患者分期如下：II期43例（95.6%），III期1例（2.2%），IV期1例（2.2%）。所有患者均为HER2过表达（IHC 2+中80%，IHC 3+中20%）。25名患者（55.6%）不符合顺铂治疗条件。
截至2025年1月14日，中位随访时间为12.2个月。发生4例复发：2例发生在淋巴结，1例发生在前列腺，1例发生在淋巴结和膀胱。1年DFS率为90.0%，尚未达到中位DFS。
所有患者均经历了治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的TRAE是感觉减退（51.1%）、血糖升高（48.9%）、贫血（46.7%）、肌酐升高（46.7%）和高甘油三酯血症（46.7%）。20%的患者发生≥3级TRAE。8.9%的患者出现免疫相关不良事件，包括皮疹和甲状腺功能减退症。其中，16例（35.6%）患者完成治疗，19例（42.2%）仍在接受干预，4例（8.9%）因TRAE停止治疗：1例感觉减退，1例淋巴细胞减少和感觉减退，1例恶心、呕吐和食欲下降，1例瘙痒和腹泻，2例因个人原因在完成4个周期的联合方案后退出治疗。随访期间无患者死亡。
结论：
这是首个评估新型辅助治疗方案对HER2-IHC 2+/3+ UTUC患者疗效和安全性的前瞻性临床试验。它显示出良好的DFS结果和可控的安全性，凸显了其作为HER2-IHC 2+/3+ UTUC患者的新辅助疗法的潜力。
大咖点评：
含铂化疗在UTUC术后辅助治疗中占据重要地位，但患者术后肾功能丢失限制了辅助化疗的应用；Checkmate274研究研究显示，NIVO辅助免疫治疗可以改善高危MIUC的DFS，但目前尚不清楚是否能改善UTUC患者的DFS，亟需寻找新的辅助治疗方案。本项研究探索了维迪西妥单抗联合免疫辅助治疗HER2过表达（IHC 2+/3+）UTUC患者的疗效和安全性，研究入组45例患者，其中25例顺铂不耐受。1年DFS率为90.0%，≥3级TRAE发生率20%。这一联合方案显示出令人鼓舞的DFS结果和可控的安全性，凸显了其作为HER2过表达UTUC患者术后辅助治疗的潜力，有望改变UTUC术后辅助治疗的格局。
03
PUNCH03：维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和BCG治疗HER2过表达的高危非肌层浸润性膀胱癌(HR NMIBC)的II期研究[3]
背景：
RC48是一种靶向HER2蛋白的新型抗体偶联药物。KEYNOTE-057研究已证实PD-1抑制剂可为高危非肌层浸润性膀胱癌（HR NMIBC）患者带来获益。本研究旨在评估RC48联合替雷利珠单抗和卡介苗（BCG）作为HER2阳性HR NMIBC患者保留膀胱治疗的疗效和安全性。
方法：
这项开放标签II期研究纳入了未接受BCG治疗且伴有多发乳头状肿瘤（高级别Ta或T1肿瘤）的HR NMIBC患者，所有患者均为HER2阳性（IHC 2+或3+）。首先，应通过经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）切除所有可见的乳头状肿瘤病灶。其次，患者每2周给予RC48（2.0 mg/kg，ivgtt），共1个周期，并每3周给予替雷利珠单抗（200 mg，ivgtt），共1个周期。然后，患者接受第二次TURBT，患者接受3个周期的RC48（2.0 mg/kg，Q2W，ivgtt）和替雷利珠单抗（200mg，Q3W，ivgtt）。最后，患者接受18次BCG滴注加上至少1年的替雷利珠单抗（200 mg，Q3W，ivgtt）。具体而言，患者开始BCG诱导疗程，每周滴注6次，随后维持疗程，每2周滴注3次，每4周滴注9次。主要终点是12个月无复发生存率（RFS）。次要终点是膀胱保留率、OS和安全性。本研究估计12个月的RFS率不低于 85%，研究将纳入38名患者。
大咖点评：
高危/极高危NMIBC具有易复发、高进展的风险，国内外指南推荐根治性膀胱切除手术作为标准治疗，但全膀胱术后会极大降低患者的生活质量。PUNCH03研究探索了维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和BCG膀胱灌注在HER2过表达（IHC 2+/3+）的HR-NMIBC患者保膀胱治疗中的疗效和安全性。研究创新性地提出了HER2靶向治疗联合BCG膀胱灌注和免疫的保膀胱策略，以期改善高危NMIBC患者的传统治疗困境。我们期待这项研究的结果，使得患者在肿瘤控制与器官保留、生活质量之间获得真正的平衡，满足患者的治疗需求，实现临床获益。
▌参考文献
1. Updated results from a phase II study of perioperative disitamab vedotin (RC48-ADC) plus cadonilimab (AK104) for HER2-expressing muscle-invasive bladder cancer (MIBC). ASCO 2025. 4588
2. Efficacy and safety of disitamab vedotin (RC48) combined with toripalimab as adjuvant therapy after radical surgery for patients with HER2-overexpression upper tract urothelial cancer (UTUC): A single-arm, prospective, phase 2 clinical trial. ASCO 2025. 4590
3. PUNCH03: A phase II study of disitamab vedotin combined with tislelizumab and bacillus Calmette-Guerin (BCG) in Her2-positive high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (HR NMIBC). ASCO 2025. TPS4624
郑伏甫 教授
主任医师，博士生导师，博士后合作导师
中山大学附属第一医院泌尿外科
哈佛大学麻省总医院访问学者
美国泌尿外科学会（AUA）国际会员
中国医疗保健国际交流促进会泌尿生殖分会委员
中国科技产业化促进会精准医学专委会常务委员
广东省医学会泌尿外科分会前列腺学组副组长
广东省医师协会泌尿外科分会委员
广东省抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会委员
广东省中西医结合学会泌尿外科分会常务委员
广东省泌尿生殖协会肿瘤分会常委委员
广东省癌症中心肾癌诊疗质控专委会常务委员
泌尿外科杂志（电子版）常务编委
JU,WJU,中华实验外科杂志等审稿专家
来源：肿瘤瞭望