药物难治性不宁腿综合征：真实世界经验

摘要：研究表明，约5%~13%的人群受不宁腿综合征（restless Legs Syndrome, RLS）影响。RLS的临床特征是患者有迫切需要运动腿部的冲动，多数会伴有强烈肢体或躯体的不适感，多见于睡前或长时间休息的状态下，多数可以通过运动或按摩获得部分缓解。R

本周解读：

Medication refractory restless legs syndrome: Real-world experience

药物难治性不宁腿综合征：真实世界经验

Petramfar P, et al. J Neurol Sci. 2024;463:123121.

背景与目的

研究表明，约5%~13%的人群受不宁腿综合征（restless Legs Syndrome, RLS）影响。RLS的临床特征是患者有迫切需要运动腿部的冲动，多数会伴有强烈肢体或躯体的不适感，多见于睡前或长时间休息的状态下，多数可以通过运动或按摩获得部分缓解。RLS症状谱具有较大的个体差异，其中夜间和白天休息时均有可能发作，且严重影响睡眠和生活质量的，属于恶性RLS（或称难治性）。RLS不仅导致睡眠障碍，也会对情绪和整体生活质量产生不利影响，上海市第一人民医院神经内科RLS团队研究表明，大概60%左右的慢性持续性RLS会伴发焦虑。现有证据表明，大脑铁缺乏和多巴胺能等神经递质水平异常，以及遗传易感性会改变皮质-纹状体神经环路，进而导致RLS相关的感觉运动症状。尽管大多数RLS患者的症状可通过多巴受体激动剂、d-2配体药物、阿片类药物等治疗获得缓解，但仍有部分患者对一线治疗存在抵抗，出现疗效减退、药物难治性或症状反跳（augumentation）性症状。为了尽早预测和区分药物难治性RLS，本研究旨在探究可用于预测难治性RLS的人口学和临床因素。

方法

这是一项单中心、真实世界、回顾性研究，纳入了132例于2018年1月至2023年9月在美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院帕金森病和运动障碍诊疗中心就诊的RLS患者，并比较了药物难治性（即恶性）和良性患者的临床和人口统计学资料。采用病历评估治疗应答情况，使用Likert 量表评估治疗前后的疾病严重程度（1分-极好，2分-非常好，3分-较好，4分-无变化，5分-较差，6分-非常差，7分-极差）。

结果

纳入患者中，17.4%属于药物难治性（Likert量表≥5分），对多巴胺受体激动（DA）和δ-2配体治疗均缺乏应答。相比良性组，药物难治性组的平均发病年龄明显更低（39.3岁 vs. 53.5岁，p = 0.0005），病程也更长（26.7年 vs. 14年）。56.5%的难治性患者存在近亲RLS家族史，比例明显高于良性组（15.5%，p = 0.003）。此外，相比良性组，难治性组有更多患者初始使用了DA（p = 0.006），此外，83%的药物难治性患者在接受DA或左旋多巴药物的平均治疗4.7年后出现了症状加重。

表药物难治性RLS和良性RLS人口/临床特征比较

结论：

起病年龄早、病程长、初始使用多巴胺受体激动剂和有RLS家族史的RLS患者，发生难治性RLS的可能性更高。对于此类高危患者，尤其较年轻的、有家族史的RLS患者，我们在使用多巴胺受体激动剂时需要谨慎。此外，对于一线药物后的难治性RLS患者，我们也可以将肉毒毒素治疗作为二线选择。

专家点评：

不宁腿综合征是一种常见的感觉运动障碍疾病，往往严重影响患者的睡眠和生活质量，我们在临床诊治过程中，首先要进行临床特征判断，如果符合睡眠或休息诱发（rest induced）的，且排除其他继发性病因的，我们需要考虑不宁腿综合征的诊断；我们对诊断不宁腿综合征的患者，需要进行全面评估，尤其需要进行贫血常规等相关评估，还有需要进行继发病因的排除诊断，包括肌电图，血糖水平及肝肾功能检测，必要时头颅或腰椎影像学评估等。其次，要根据发作情况，进行临床分型诊断，是间歇发作型（最近一年内，症状出现频率为平均每周少于2次，且一生中至少有5次RLS活动），还是慢性持续型(未干预情况下，病程超过1年以上，每周2次以上发作，我们一般称慢性持续型RLS)。我们在选择治疗时，根据发作类型选择不同治疗方案；同时，尽可能选择潜在并发症小的药物，让患者有最大获益。我们团队2019年在sleep medicine发表研究（Sleep Med. 2019 Jul;59:15-23）表明，64%的中国原发性RLS患者在45岁以前发病，且32%有阳性家族史，对这类患者我们需要给予更多关注。同时，我们要兼顾尽快控制减轻患者不适症状，让患者改善睡眠和生活治疗，获得最大临床缓解，恢复正常生活。

药物难治性不宁腿综合征患者对多巴胺受体激动剂的治疗需要做出相应剂量调整，有时候加量反而会加重症状。因此，对于发病早、病程长、有不宁腿综合征的阳性家族史或初始使用过多巴胺受体激动剂的高危患者，临床可以首先选择d2配体药物，或小剂量多巴胺受体激动剂，由有经验的医师指导下谨慎调整剂量，而不是患者自行随意加大剂量。

此外，除了原发性不宁腿综合征，我们上海市第一人民医院神经内科RLS团队还分别研究了帕金森病，脑卒中，尿毒症等患者伴发的不宁腿综合征情况，其中发现10.69%的帕金森病患者会伴发RLS(J Neurol Sci. 2015 Oct 15;357(1-2):109-114)。因此，RLS也是帕金森病患者常见的夜间感觉运动症状，往往严重影响PD患者的睡眠和生活质量。对PD伴发RLS患者，除了可以选择d2配体药物、小剂量多巴胺受体激动剂控制RLS症状外，我们在选择药物控制PD动作缓慢等运动症状时，也可以选择MAO-B抑制剂(如司来吉兰等)控制运动症状，或调整复方左旋多巴用药（包括选择恩他卡朋双多巴）控制运动症状。部分患者也可以联合用药来以减少夜间周期性腿动症状。

专家简历