摘要：一位 78 岁男性患者因为“疲劳加重、全身乏力、食欲减退4个月”就诊，另外患者体重减轻约11.4公斤）。他称有自觉发热、寒战、夜间盗汗明显、口干、干咳、轻微活动后呼吸困难，以及恶心伴偶尔呕吐。站立时感到头晕，且在过去一个月内大部分时间卧床不起。他否认头痛、视力

一位 78 岁男性患者因为“疲劳加重、全身乏力、食欲减退4个月”就诊，另外患者体重减轻约11.4公斤）。他称有自觉发热、寒战、夜间盗汗明显、口干、干咳、轻微活动后呼吸困难，以及恶心伴偶尔呕吐。站立时感到头晕，且在过去一个月内大部分时间卧床不起。他否认头痛、视力改变、吞咽困难、胸痛、心悸、面部潮红、腹部不适、排便习惯改变、黑便或皮疹。

分析1：该患者病史的显著特点包括体重减轻和体位性低血压症状。发热、夜间盗汗明显或临床上显著的体重减轻等全身症状，可能由慢性感染、风湿性疾病或癌症引起。他的体位性头晕提示直立性低血压，可能由血容量不足、肾上腺功能不全、自主神经或周围神经病变，或心功能不全引起。这些情况可能导致全身乏力，贫血或肌病性疾病也是如此。他还存在局部呼吸系统和胃肠道症状，可能提示局部病变。

既往史：5 年前被诊断为重症肌无力，目前通过吗替麦考酚酯控制良好。15 年前因 Fuchs 内皮营养不良接受了双眼角膜移植，40 年前曾用甲氧沙林和紫外线治疗白癜风。他目前的用药包括吗替麦考酚酯、吡啶斯的明，以及噻吗洛尔 - 多佐胺和氟米龙滴眼液。

个人史：他是一位退休的神经科学家，在印度出生和长大，45 年前移民到美国。他与妻子和两个成年子女同住，家人均健康。患者曾有吸烟，但已经戒了20年，否认饮酒或吸毒。他上一次出国旅行是 8 年前去印度。

分析2：目前已出现一些可能导致患者当前状况的显著因素。例如，他有自身免疫性疾病史，需要用免疫抑制剂治疗，且来自结核病流行的印度。另外，他长期使用吗替麦考酚酯，因此可以推测患者症状产生的病因可能是机会性感染，如结核病、巨细胞病毒（CMV）或侵袭性真菌感染，或者非感染性疾病，如癌症。亚急性细菌性心内膜炎有可能，2 型自身免疫性多内分泌综合征也有可能，其特征为白癜风、肾上腺功能不全、1 型糖尿病和甲状腺炎。纯红细胞再生障碍和胸腺瘤与重症肌无力相关，但不太可能解释该患者的多个首发症状。

患者报告 18 个月前右眼出现进行性疼痛、红斑和视力模糊，无前驱外伤史；在这些症状出现前 1 个月，他曾前往大烟山旅行，之后出现短暂发热性疾病。眼科检查显示单眼葡萄膜炎。血液和尿液培养结果为阴性。结核菌素皮肤试验部位硬结直径 12 毫米；补充说明一下，他从未接种过卡介苗。

实验室检查：

莱姆病、弓形虫和汉塞巴尔通体的血清抗体检测为阴性，CMV 抗原、快速血浆反应素和尿组织胞浆菌抗原检测也为阴性。

抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、环瓜氨酸肽抗体和类风湿因子、HLA-B27 基因分型：阴性，

酶联免疫吸附试验检测人类免疫缺陷病毒（HIV）：阴性。

眼球内的玻璃体液显示多形性细胞浸润，抗酸杆菌涂片和培养为阴性。玻璃体液中淋巴瘤、CMV、水痘 - 带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、结核分枝杆菌和弓形虫的聚合酶链反应研究也为阴性。

胸部 X 线检查显示双下肺斑片状阴影。胸部计算机断层扫描（CT）显示轻度基底肺不张，双侧肾上腺有直径 1.6 厘米的结节，密度为 35 至 45 Hounsfield 单位（密度 10 单位或以下被认为与良性肾上腺结节一致）（下图 ）。

患者接受了异烟肼治疗，但由于无法接受的副作用，1 个月后停药。尽管经验性使用了阿昔洛韦、眼科泼尼松龙和口服泼尼松治疗，仍出现进行性红斑，患者右眼失明。在本次就诊前 10 个月发生角膜裂开伴眼球破裂，患者接受了右眼紧急眼球摘除术。眼球病理检查显示前睫状体、后房和视网膜下间隙有非特异性肉芽肿性炎症。

分析3：葡萄膜炎，即眼中间解剖结构的炎症，可由感染（如疱疹病毒感染、梅毒、弓形虫病、结核病和汉塞巴尔通体感染）、炎症性疾病（如血清阴性脊柱关节病、结节病、贝赫切特综合征、系统性红斑狼疮和肉芽肿性多血管炎 [以前称为韦格纳肉芽肿]）以及淋巴瘤等癌症引起。在该患者中，血清学、微生物学和玻璃体液检测阴性使大多数这些原因不太可能，除了结核性眼炎，因为肺外结核可能难以检测。Vogt-Koyanagi-Harada 综合征以葡萄膜炎、白癜风和神经系统异常为特征，可影响南亚血统的人，尽管大多数此类患者为女性，且诊断标准要求双眼受累且无眼部手术史。该患者偶然发现的肾上腺肿块提示需考虑累及眼部和肾上腺的侵袭性病变。

体格检查：体温 38.0°C，脉搏101次/分钟，血压 95/62 mmHg，体位性变化极小，呼吸频率12次/分钟，呼吸环境空气时血氧饱和度 98%。他看起来长期患病。左瞳孔圆形，对光有反应，眼底检查无视乳头水肿或 Roth斑。右侧为假眼。黏膜干燥。颈部柔软，未触及甲状腺异常。颈静脉压低于5厘米水柱。淋巴结、心脏、肺部、腹部和四肢检查无异常。近端手臂和腿部肌力评为4级（满分 5 级），远端手臂和腿部肌力正常。颅神经功能、轻触觉和本体感觉保留。患者面部、躯干和四肢有多处融合的色素脱失斑，口腔黏膜或掌纹无明显色素沉着。

分析4:该检查提示血容量不足。存在弥漫性色素沉着缺陷，推测是白癜风的结果。在怀疑原发性肾上腺功能不全的白癜风患者中，色素异质性的解释具有挑战性。尽管肾上腺功能不全患者的色素沉着过度通常涉及未暴露于阳光的区域，包括口腔黏膜、掌纹和腋窝。有近端肌病的证据，可见于糖皮质激素过多、甲状腺功能减退、电解质紊乱、肌炎或横纹肌溶解的患者。

患者的钠水平为 132 mmol/L，钾 4.3 mmol/L，氯 102 mmol/L，碳酸氢盐 21 mmol/L，血尿素氮 16 mg/dl（5.7 mmol/L），肌酐 1.5 mg/dl（132.7 μmol/L），葡萄糖 86 mg/dl（4.8 mmol/L）。肝功能检查结果正常；白蛋白水平为 3.1 g/dl。白细胞计数为 3280 / 立方毫米，其中 50% 为中性粒细胞，25% 为淋巴细胞，1% 为异型淋巴细胞，18% 为单核细胞，6% 为嗜酸性粒细胞。血细胞比容为 31.6%，平均红细胞体积正常。血小板计数为 93,000 / 立方毫米。外周血红细胞表现为大小不均，散在泪滴形，无裂体细胞。促甲状腺激素和肌酸激酶水平正常。经裂解离心的常规和真菌血培养结果为阴性。

分析5:患者的全血细胞减少可能提示病毒或播散性分枝杆菌或真菌感染。自身免疫性或骨髓痨性疾病也有可能；血涂片中的泪滴形红细胞与后者一致。凝血功能检查可能有助于评估患者是否存在弥散性血管内凝血。鉴于他有轻度肾功能不全，应考虑血栓性血小板减少性紫癜，尽管无裂体细胞不支持该诊断。白细胞分类计数显示单核细胞比例增加，这可能表明活跃的全身过程后骨髓正在恢复。患者的低钠血症、疲劳和低血压应促使进一步检查肾上腺，包括测量血清皮质醇水平。鉴于之前获得的 CT 扫描发现肾上腺结节，因此进一步行肾上腺成像也有必要。

上午 8 点测量的血清皮质醇和促肾上腺皮质激素水平分别为 17.1 μg/dl（472 nmol/L）（正常范围 6 至 24 μg/dl [166 至 662 nmol/L]）和 228 pg/ml（50 pmol/L）（正常范围 7 至 69 pg/ml [2 至 15 pmol/L]）。在另一天晚上 7 点重复检测显示皮质醇水平为 21.2 μg/dl（585 nmol/L），促肾上腺皮质激素水平为 563 pg/ml（124 pmol/L）。专门的肾上腺 CT 扫描显示双侧肾上腺弥漫性增大（最大尺寸 > 3 厘米），无离散结节；肾上腺实质显得弥漫性不均匀，在 60 秒时显示最小对比增强，在 15 分钟时显示有限廓清（增强较少）（见下图）。

分析6:在正常情况下，下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴表现出昼夜变化，促肾上腺皮质激素和皮质醇在早晨产生最多，在晚上达到最低点。该患者促肾上腺皮质激素水平高，而皮质醇浓度正常，且无昼夜变化，提示要么是促肾上腺皮质激素分泌过多伴皮质醇产生过多和双侧肾上腺增生，要么是原发性肾上腺功能不全。然而，该患者的表现与库欣综合征不一致，且专门的肾上腺 CT 显示肾上腺不均匀增大，对比剂保留高，这反对肾上腺增生作为肾上腺增大的原因。临床特征更提示由浸润性肾上腺病变引起的原发性肾上腺功能不全，在患者全身疾病的背景下，与促肾上腺皮质激素水平升高的幅度相比，皮质醇水平不足。通常，无论是由于肿块效应、出血还是自身免疫破坏，必须破坏超过 90% 的肾上腺组织才能导致临床上显著的肾上腺功能损害；鉴于患者有自身免疫性疾病史，应考虑最后一种情况，即与循环肾上腺自身抗体相关，但它通常以进行性肾上腺萎缩而不是增大为特征。

分析7:肾上腺浸润、全血细胞减少和葡萄膜炎病史的组合表明存在播散性感染性、炎症性或恶性过程。之前前往大烟山的旅行特别令人关注，因为组织胞浆菌和隐球菌在该地区广泛存在，可引起眼炎和肾上腺疾病。这些临床特征也可能出现在播散性结核病中，尽管到目前为止寻找播散性疾病的努力尚未成功。应进行尿组织胞浆菌抗原检测和血清隐球菌抗原及 1,3-β-d-葡聚糖检测。鉴于肾上腺的可疑外观，也可能需要进行肾上腺活检。

尿组织胞浆菌和血清隐球菌抗原检测为阴性。血清 1,3-β-d - 葡聚糖水平为 85 pg/ml（正常值

真菌培养生长出荚膜组织胞浆菌。肾上腺组织的免疫组化分析（由疾病控制和预防中心传染病病理分支进行）也与荚膜组织胞浆菌感染一致。重新检查之前摘除的右眼标本，发现坏死性肉芽肿伴罕见酵母形式；免疫组化分析证实存在与荚膜组织胞浆菌一致的眼内病原体。患者回忆起在访问大烟山期间，新鲜的鸟粪落在他的前额上，可能进入了他的右眼。

分析8:荚膜组织胞浆菌是一种双相真菌，在气候温和的地区的土壤和洞穴中茁壮成长，尤其是在有鸟粪或蝙蝠粪便的情况下。尽管蝙蝠是组织胞浆菌的天然宿主，但鸟类不是；因此，直接接触鸟粪的病史不应被期望解释该患者的表现，尽管他前往流行地区旅行是其病史的关键部分。荚膜组织胞浆菌的免疫组化测定偶尔会与芽生菌或隐球菌发生交叉反应。尽管该患者 1,3-β-d - 葡聚糖水平轻度升高并非荚膜组织胞浆菌感染所特有，但发现许多真菌存在但隐球菌明显缺乏的细胞壁抗原可能使播散性隐球菌病的可能性降低。患者肾上腺培养的结果提供了荚膜组织胞浆菌感染的证据。

注射 18F - 氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）后进行的全身正电子发射断层扫描（PET）显示 18F-FDG 摄取仅在肾上腺。尽管伊曲康唑通常被认为是荚膜组织胞浆菌感染的首选初始治疗，但由于担心伊曲康唑介导的肾上腺抑制，该患者接受了氟康唑治疗。他每天两次接受 5 毫克泼尼松，精力水平迅速改善。治疗开始 1 周后出现高钾血症，在他的方案中添加了氟氢可的松和口服补充氯化钠。治疗 1 个月后，患者的体重、精力水平、血压和血常规恢复正常。泼尼松被停用，上午 8 点重复测量皮质醇显示水平为 2.1 μg/dl（58 nmol/L），因此需要恢复糖皮质激素替代治疗。用氟康唑治疗 9 个月后进行的随访 CT 扫描显示肾上腺病变减小。

分析9:脂质体两性霉素 B 或两性霉素 B 脱氧胆酸盐被推荐作为严重播散性组织胞浆菌病的初始治疗；伊曲康唑被推荐用于较轻的疾病。氟康唑治疗播散性组织胞浆菌病的效果不如伊曲康唑，通常保留给不能耐受伊曲康唑的患者。在该患者中，对唑类药物介导的肾上腺激素合成抑制的担忧（通常与酮康唑相关）促使使用氟康唑，氟康唑被认为对肾上腺活动的抑制作用最小。18F-FDG PET 成像结果、肝功能检查正常结果和真菌血培养阴性表明患者的感染仅限于肾上腺（和之前的眼睛）；考虑到最初的血细胞减少，骨髓活检可能有助于更全面地确定疾病范围。推测疾病负担低可能有助于患者对氟康唑的良好反应。

评论本病例说明了播散性组织胞浆菌病并发肾上腺功能不全的广泛表现。患者的年龄和使用免疫抑制剂治疗的病史使他易患播散性感染，这可能是在吸入荚膜组织胞浆菌后发生的。他从组织胞浆菌病流行地区返回后不久出现发热性疾病，然后出现葡萄膜炎，经验性糖皮质激素治疗后病情恶化。18 个月后，他出现与肾上腺中组织胞浆菌增殖相关的原发性肾上腺功能不全症状。通过将他最初葡萄膜炎发作的情况与播散性疾病过程的临床、实验室和影像学证据联系起来，并最终通过获得显示荚膜组织胞浆菌的肾上腺活检标本培养，确立了诊断。

在少数暴露于荚膜组织胞浆菌的患者中，会出现临床上显著的疾病 —— 最常见的是肺组织胞浆菌病。播散性组织胞浆菌病主要发生在老年人、婴儿和细胞介导免疫缺陷的人群中。偶尔有报道称服用吗替麦考酚酯的患者出现病例，其中大多数同时接受其他免疫抑制剂。播散性组织胞浆菌病的临床表现包括发热、疲劳、恶心、呕吐、体重减轻和厌食。体格检查可能发现肝脾肿大、淋巴结病或两者兼有，实验室研究可能发现全血细胞减少、肝功能异常，严重病例可出现肾衰竭或凝血病。

播散性组织胞浆菌病最使人衰弱且描述充分的并发症之一是 Addison 病，这可能由肾上腺浸润引起。在早期的病例系列中，高达一半的播散性组织胞浆菌病患者观察到肾上腺功能不全，这是最常见的死亡原因。眼组织胞浆菌病罕见；据报道，一些患有播散性组织胞浆菌病的免疫抑制患者会发生眼内感染，导致葡萄膜炎，伴或不伴肉芽肿形成。一种独特的推测性眼组织胞浆菌病综合征也有描述，其特征为周边脉络膜视网膜瘢痕、新生血管形成和黄斑出血。该综合征患者可能对组织胞浆菌素皮肤试验有反应，或可能有胸内钙化，但很少从眼中回收真菌。该综合征被推测是由对真菌抗原的强烈细胞免疫反应引起的。

尿组织胞浆菌抗原检测已成为一种可用于检测播散性疾病的非侵入性检测方法。该检测在 HIV 感染或其他损害免疫系统的疾病患者中的敏感性超过 90%，尽管由于抗原交叉反应，其他地方性真菌病的检测可能出现假阳性结果。尽管该患者有临床症状，但两次尿抗原检测均为阴性，这一发现可能反映该检测对局限于肾上腺和眼睛的感染敏感性低。本病例说明了对全身性疾病的潜在原因保持广泛看法的必要性，尤其是在免疫功能低下的患者中。

本文来自《新英格兰医学杂志》2011年的一篇文章《A Bird’s-Eye View of Fever》

来源：沈凌医生