王洁教授披露我国首个PD-L1 ADC I期研究结果，解析HLX43独特机制

摘要：2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月30日-6月3日在美国芝加哥盛大召开。作为肿瘤学领域的顶尖学术盛会，我国多项研究重磅发声，推动了全球抗癌事业发展。其中，抗体偶联药物（ADC）在实体瘤的研究进展备受瞩目，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授分享

编者按：2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月30日-6月3日在美国芝加哥盛大召开。作为肿瘤学领域的顶尖学术盛会，我国多项研究重磅发声，推动了全球抗癌事业发展。其中，抗体偶联药物（ADC）在实体瘤的研究进展备受瞩目，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授分享了我国首个PD-L1 ADC HLX43 I期研究（HLX43-FIH101）重要结果：该研究显示出优异的抗肿瘤活性和可控的安全性，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）和胸腺鳞状细胞癌（TSCC）患者中展现了令人鼓舞的初步疗效，极具潜力。因此，《肿瘤瞭望》特别采访Leading PI王洁教授，探讨此项I期研究的结果及影响，从机制特点与临床数据进行深入解析，知行合一，共创未来。

《肿瘤瞭望》：您在此次ASCO大会上发布了我国首个PD-L1 ADC HLX43的I期临床研究结果。与传统ADC相比，PD-L1 ADC的靶点选择和药物设计有哪些核心突破？请从机制角度谈谈HLX43为肿瘤治疗带来的独特优势？

王洁教授：HLX43是全球率先开展II期临床研究的PD-L1 ADC药物，由靶向PD-L1人免疫球蛋白IgG1 HLX20与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂C24通过可裂解的三肽连接子组成，以优化靶点选择与连接子-毒素系统的创新设计实现了关键机制突破，为肿瘤治疗带来了独特的潜力。

HLX43 药物结构设计

首先，在靶点选择方面，HLX43做出了突破性的决策。PD-L1是肿瘤免疫治疗中的重要靶点之一，在多种实体瘤上广泛表达。以PD-L1作为靶点开发的ADC非常少，一是可能误伤表达PD-L1的免疫细胞，二是抗体结合后内吞效率不足，无法将充足的毒素递送进肿瘤细胞。HLX43通过优化的抗体HLX20回应上述挑战，临床前研究证实其对免疫细胞毒性较弱，同时，该抗体具有对肿瘤细胞表面PD-L1较高的亲和力，并提高了内吞效率。因此，HLX43的抗体部分在发挥PD-1/PD-L1免疫检查点阻断作用的同时，也为毒素的精准递送奠定了基础。

其次，在药物设计方面，HLX43采用的可裂解连接子不仅支持传统的“内吞-细胞内释放”路径，还能在肿瘤微环境中激活裂解释放毒素，强化“旁观者效应”。这种“胞内+胞外”双重释放机制是其发挥高效抗肿瘤效应的关键。

再者，HLX43搭载的毒素是经过优化的高活性拓扑异构酶I抑制剂C24，主要特点包括：第一，C24在血液中具有更短的半衰期，从机制层面降低系统性毒性风险，提高了安全性。第二，C24具有更强的组织扩散特性，能够更高效穿透并进入邻近的肿瘤细胞，发挥强大的“旁观者效应”。第三，连接子-毒素（C24）在血液循环中非常稳定，也降低了脱靶毒性。

HLX43 作用机制

简而言之，HLX43通过创新性的设计，实现了精准靶向、高效内吞、双重释放、强效旁观者杀伤和更佳的安全性。

《肿瘤瞭望》：请详细介绍HLX43 I期临床研究的设计思路？目前已观察到哪些关键的安全性、耐受性数据？

王洁教授：HLX43的I期临床研究设计聚焦于晚期/转移性实体瘤患者中应用的安全性、耐受性及初步疗效。该研究为开放标签、首次人体（FIH）的单臂设计，分为Ia期剂量递增和Ib期剂量扩展两个阶段，要求受试者年龄为18-75岁、ECOG评分0或1分实体瘤患者，并特别纳入免疫治疗耐药人群，以验证药物的双重作用机制（直接杀伤与免疫调节）。

Ia期共设置6个剂量组（0.5、1、2、2.5、3、4 mg/kg, Q3W），通过经典的“3+3”剂量爬坡模式逐步探索最大耐受剂量（MTD）。主要终点为首次给药后3周内的剂量限制性毒性（DLT）发生率及MTD。Ib期则针对标准治疗失败的晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，重点评估2.0、2.5、3.0 mg/kg剂量的安全性与有效性，主要终点为推荐的II期剂量（RP2D）及客观缓解率（ORR）。

HLX43-FIH101研究设计

截至2025年3月28日，Ia期研究已完成21例患者的剂量递增研究，结果显示4mg/kg剂量组中1例患者出现DLT（发热性中性粒细胞减少症和白细胞计数下降），最终确定MTD为4 mg/kg。安全性数据方面，Ia期和Ib期3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别28.6%和42.9%，最常见的不良事件为血液学毒性、低钠血症、恶心等。Ib期研究数据显示，2mg/kg HLX43应用于NSCLC血液学毒性较低（≥3级的贫血14.3%，淋巴细胞下降14.3%，血小板下降0%，中性粒细胞下降0%），整体安全可控，耐受性较好，为未来扩展至一线疗法及联合治疗方案奠定了基础。

安全性、耐受性表现

《肿瘤瞭望》：从目前的I期数据来看，HLX43在哪些特定患者群体中表现出明显的获益趋势？对于后续临床开发策略有何启示？

王洁教授：在有效性方面，Ia期患者中位随访9.7个月显示，研究者评估的ORR为36.8%，中位无进展生存期（mPFS）达4.2个月。Ib期研究仍在进行中，此次仅披露了2.0 mg/kg剂量组结果。中位随访7.0个月显示，NSCLC患者ORR为38.1%，mPFS延长至5.4个月，OS尚不成熟。

Ia期、Ib期研究疗效表现

从目前的I期临床数据来看，HLX43在以下特定患者群体中表现出显著的获益趋势，为后续临床研究及实践提供了重要启示：

第一，对难治患者具有强效抗肿瘤作用。Ib期2mg/kg入组患者均为经免疫治疗及铂类化疗失败患者，既往中位治疗线数为3线。对于此类难治人群，Ib期数据显示HLX43仍能实现38.1%的ORR，mPFS延长至5.4个月。即便为脑转移NSCLC患者，其疾病控制率（DCR）仍能达到100%。

第二，对胸腺鳞癌（TSCC）患者疗效理想。在Ia期研究中，胸腺鳞癌（TSCC）患者ORR高达75%（3/4例患者达到部分缓解），高于历史数据的25% ORR。由此可见，HLX43可能对胸腺鳞癌这类PD-L1高表达且治疗选择有限的瘤种具有突破性疗效。

Ia期研究病灶较基线最佳缓解百分比，其中3/4例TSCC达到PR

第三，HLX43抗肿瘤作用不依赖PD-L1表达水平。Ib期研究亚组分析显示，PD-L1 CPS≥1和CPS

基于现有疗效、安全性表现与机制优势，后续可聚焦于HLX43单药及联合疗法的适应症拓展，优先验证HLX43在PD-L1相关通路活跃的、且现有治疗手段有限的实体瘤中应用潜力。

《肿瘤瞭望》：在全球范围内，PD-L1 ADC仍处于探索阶段。在您看来，HLX43未来具有怎样的临床价值？

王洁教授：HLX43作为全球PD-L1 ADC领域的先行者，具有显著的临床价值，其突破性设计填补了PD-L1靶向ADC的空白，在Pipeline-in-a-pill创新药物研发理念的推动下，有望覆盖多瘤种适应症。

从机制上看，HLX43兼具ADC与免疫治疗功能，可同时满足精准杀伤与长效免疫的需求，为晚期实体瘤患者提供了全新治疗选择。在研发层面，HLX43的快速临床推进模式为国内创新药开发树立了标杆，加速了中国ADC药物走向全球前沿的进程。

目前，全球范围内尚无PD-L1 ADC获批上市，HLX43代表该领域最前沿的探索方向，且具备潜在同类最优（best-in-class）特质。期待后续关键试验能够充分验证其疗效与安全性，推进HLX43获批上市，使之成为实体瘤治疗领域的里程碑式药物。未来，随着临床数据的积累，HLX43有望成为PD-1/PD-L1疗法耐药或无效患者的治疗新选择，并逐步向前线推进，联合多种潜在治疗策略，进一步为更广泛的肿瘤患者带来获益。