摘要：KRAS基因突变在NSCLC中具有较高发生率，其中KRAS G12C突变被认为是一种不良预后标志，治疗选择有限，尽管目前已有多个KRAS G12C抑制剂获批应用于后线治疗，但单药疗效仍有限，无法独闯一线治疗之地，亟需探索新的治疗策略。本届ASCO年会中，KRY

KRAS基因突变在NSCLC中具有较高发生率，其中KRAS G12C突变被认为是一种不良预后标志，治疗选择有限，尽管目前已有多个KRAS G12C抑制剂获批应用于后线治疗，但单药疗效仍有限，无法独闯一线治疗之地，亟需探索新的治疗策略。本届ASCO年会中，KRYSTAL-7Ⅱ期研究首次披露了生存数据，该研究主要探索了Adagrasib联合帕博利珠单抗作为晚期/转移性 KRAS G12C突变NSCLC患者的一线治疗临床疗效及安全性。

马锐 教授

● 辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士

● 中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师

● 学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

● 主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

辛田 教授

● 辽宁省肿瘤医院 胸内二科 主治医师

● 辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青委会，委员

● 辽宁省细胞生物学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会，青年委员

摘要号：8500

First-line adagrasib (ADA) with pembrolizumab (PEMBRO) in patients (pts) with advanced/metastatic KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) from the phase 2 portion of the KRYSTAL-7 study.

本研究共纳入149例KRAS G12C突变的晚期/转移性NSCLC患者，所有患者均为一线治疗，PD-L1表达比例不限。患者接受Adagrasib（400mg，口服，每日两次）联合帕博利珠单（200mg，静脉注射，每3周一次）。主要终点为研究者评估的ORR，次要终点包括DoR、PFS、OS及安全性。

截至2024年8月23日，中位OS随访时间达22.8个月。整体ORR为44.3%，中位DoR为26.3个月，PFS达11个月，18个月PFS率为37.6%。中位OS为18.3个月，18个月OS率为51.8%。由表1可见，无论PD-L1表达水平如何，联合治疗均展现一定疗效，PD-L1高表达人群收益更为明显。

表1：II期研究的疗效数据

TRAEs发生率为94.6%，其中3/4级TRAEs达68.4%。3例出现与治疗相关的5级不良事件（2例肺炎，1例肺炎样反应）。常见肝毒性包括ALT升高（39.6%）、AST升高（35.6%）及ALP升高（19.5%）。Adagrasib因肝毒性导致停药比例为2.0%，帕博利珠单抗为6.7%，两药均停者仅0.7%。总体来看，不良事件可控，未见明显不可逆性毒性。

专家点评

既往的多项研究发现，KRAS突变的NSCLC患者可以从一线免疫治疗中获益，PD-L1阳性者获益更多。无论是单药免疫、免疫联合化疗，还是抗血管+免疫+化疗，均不同程度的提升了KRAS突变NSCLC一线治疗的疗效。Adagrasib作为KRAS G12C小分子抑制剂虽然在美国加速上市，但其单药有效率偏低（ORR 31.9%），PFS较化疗优势有限（5.49mo vs 3.84mo），难以成为一线治疗的选择（注）。因此KRAS-Tki与免疫治疗的联合成为了一线治疗探索的方向。KRYSTAL-7研究是目前最大规模的一线KRAS G12C抑制剂联合PD-1治疗的研究。有效性方面用一个词概括就是“差强人意”，整体的ORR为44.3%，PFS 11m，OS 18.3m，与其他驱动基因阳性的NSCLC相比差距较大。不过其中PD-L1≥50%的人群ORR达59.3%，PFS 27.7m，OS未达到（15.4-NE），可以算是“合格”的一线的靶向治疗的水准。安全性方面，整体AE的发生率为94.6%，其中3/4级AE发生率高达68.4%，并且研究之前就高度关注的靶免联合导致的肝毒性发生率也较高，接近40%，不过因肝毒性导致停药的比例较低，说明大部分肝毒性经对症治疗/减量后可以恢复。总体看相较于现行的常规免疫联合化疗，靶免联合的3级以上不良反应更多，但尚可控。综合有效性及安全性，Adagrasib+帕博利珠单抗是KRAS G12C突变的晚期/转移性NSCLC一线治疗可能的一种选择，尤其是PD-L1高表达的患者，其偏高的3级以上AE发生率说明药物剂量及用药频率可能仍有优化的空间，同时对于常见AE的更加积极的治疗策略可能进一步提高患者的耐受性。

目前KRAS靶点抑制剂有大量的新药出现，上个月戈来雷塞获批上市后，国内已有三款KRAS G12C的靶向药物，其在后线治疗中的ORR达49.6%，PFS 8.2m，数据优于Adagrasib且安全性更佳。这种更高效、更低毒的KRAS靶向药不断面世，大大提高了一线靶免联合成为优选方案的可能，甚至在靶免联合的基础上进一步增加抗血管或化疗。对于PD-L1低表达或是阴性的病人，以及合并STK11/KEAP1突变的患者，目前已知从免疫治疗中获益较少，或许在未来的探索中KRAS抑制剂联合抗血管/化疗更加可行。一项58例受试者的Ib期临床研究中，一线sotorasib联合培美曲塞卡铂的ORR达65%，PFS 10.8m，说明靶化联合也是极具潜力的方向[1]。另有部分研究探索KRAS抑制剂与其他靶点抑制剂（如RAF/MEK、mTOR、HER2等）的联合策略，其中fulzerasib+西妥昔单抗的方案获得了80%的ORR，100%的DCR，为后续研究提供了新的思路[2]。

注：数据来源于KRYSTAL-12研究。

[1] Li BT, Clarke JM, Felip E, Ruffinelli JC, Garrido P, Zugazagoitia J, Goldberg SB, Ramalingam SS, Victoria I, Puri S, et al. Sotorasib plus carboplatin and pemetrexed in KRAS G12C advanced NSCLC: updated analysis from the international CodeBreaK 101 trial. J Clin Oncol. 2024;42(16_suppl)

[2] Gregorc V, González-Cao M, Salvagni S, Koumarianou A, Gil-Bazo I, Maio M, Viteri S, Majem M, Gutiérrez V, Bernabe Caro R, et al. KROCUS: a phase II study investigating the efficacy and safety of fulzerasib (GFH925) in combination with cetuximab in patients with previously untreated advanced KRAS G12C mutated NSCLC. J Clin Oncol. 2024;42(17_suppl)

来源：肿瘤瞭望