摘要：亚洲首例基因编辑猪 - 终末期肾病患者异种肾移植的核心在于供体猪的基因改造。西京医院团队采用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，对猪的基因组进行了多重修饰。首先，敲除了三种关键抗原基因：α-Gal（半乳糖 -α-1,3 - 半乳糖）、Sda（唾液酸 - N

亚洲首例基因编辑猪 - 终末期肾病患者异种肾移植的核心在于供体猪的基因改造。西京医院团队采用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，对猪的基因组进行了多重修饰。首先，敲除了三种关键抗原基因：α-Gal（半乳糖 -α-1,3 - 半乳糖）、Sda（唾液酸 - N - 乙酰神经氨酸）和 Neu5Gc（N - 羟乙酰神经氨酸），这三种抗原是引发人类免疫系统超急性排斥和急性体液性排斥的主要原因。其次，插入了两种人类基因：人补体调节蛋白（hCD46）和人凝血调节蛋白（hTBM），前者可抑制人体补体系统对猪肾的攻击，后者能调节凝血功能以避免血栓形成。此外，团队还灭活了猪内源性逆转录病毒（PERV）的全部 62 个拷贝，从源头上消除了跨物种病毒感染的风险。

为确保供体猪的生物安全性，中科奥格公司在四川内江建立了 DPF（指定病原体自由）医用供体猪培育中心，采用超洁净级环境饲养，避免猪群携带猪巨细胞病毒（PCMV）等病原微生物。同时，通过血型筛选，优先选择 O 型血供体猪，以规避 ABO 血型不合引发的免疫反应。

患者为 69 岁女性，患有慢性肾功能不全尿毒症期，已接受透析治疗 8 年，合并高血压、糖尿病等基础疾病。术前，西京医院组建了由泌尿外科、肝胆外科、麻醉科、重症医学科等 20 余个科室组成的多学科团队，进行了全面的评估和准备。团队首先通过影像学检查（如 CT 血管造影）评估患者血管条件，确定移植肾的最佳植入位置。同时，对患者进行了严格的病原微生物筛查，包括 PCMV、PERV 等跨物种病原体检测。

伦理审查方面，手术方案经过医院学术委员会、医学伦理委员会等多层面论证，并邀请国际异种移植伦理专家参与指导，确保符合《长沙原则》等国际规范。患者及家属在充分知情的前提下签署了同意书，并承诺接受终身随访。

手术分为供体猪肾获取和受体移植两个阶段。供体猪采用全身麻醉，通过腹腔镜技术获取肾脏，确保血管和输尿管的完整性。由于猪肾动脉和静脉管径仅为人类肾脏的三分之二，团队采用显微外科技术进行血管吻合：使用 10-0 尼龙线将猪肾动脉与患者髂内动脉端端吻合，猪肾静脉与髂外静脉端侧吻合，吻合口直径控制在 3-4 毫米。吻合完成后开放血流，移植肾在 5 分钟内即开始产生尿液，色泽红润，质地良好。

术后，团队创新性地构建了精准免疫抑制 — 凝血功能调控 — 感染防控体系。免疫抑制方案采用他克莫司 + 吗替麦考酚酯 + 泼尼松的三联疗法，并根据患者血药浓度和免疫状态动态调整剂量。凝血管理方面，通过血栓弹力图实时监测凝血功能，精准使用抗凝药物以预防微血管血栓形成。感染防控则依托 24 小时病原微生物监测网络，结合 PCR 和宏基因组测序技术，确保及时发现并处理潜在感染。

异种移植面临的最大挑战是免疫排斥反应。传统上，CD40-CD40L 通路抑制剂（如抗 CD154 抗体）被认为是预防急性排斥的关键药物，但此类药物价格昂贵且长期使用风险未知。西京医院团队在此次手术中未使用该类药物，而是通过基因编辑和免疫抑制方案的优化实现了突破。基因编辑猪肾的 hCD46 和 hTBM 基因有效抑制了补体激活和凝血级联反应，而三联免疫抑制方案则通过抑制 T 细胞和 B 细胞功能，将急性排斥反应发生率降至最低。术后监测显示，患者血肌酐水平在术后第三天即恢复正常，且未出现抗体介导的排斥反应证据。

猪源性病原体传播是异种移植的另一大隐患。团队通过多重措施降低风险：首先，供体猪在 DPF 中心培育，确保不携带 PCMV 等已知病原体；其次，术后采用 PCR 和宏基因组测序对患者血液、尿液等样本进行定期检测，覆盖猪巨细胞病毒、猪玫瑰病毒等数十种潜在病原体；此外，患者接受了预防性抗病毒治疗，并严格限制与外界动物接触。截至术后 103 天，所有检测均未发现猪病原体感染迹象。

术后 60 天至 103 天的关键期内，团队通过动态调整免疫抑制方案，在抗排斥与预防感染之间取得了精妙平衡。例如，当患者出现轻微 T 细胞介导的排斥反应时，及时增加他克莫司剂量；而当感染风险升高时，则减少免疫抑制剂用量并加强抗感染治疗。这种个性化管理策略使患者 24 小时尿量维持在 3000ml 左右，血肌酐稳定在 40μmol/L，达到了与同种肾移植相当的功能水平。值得关注的是，患者术后未出现血栓性微血管病等严重并发症，表明凝血调控措施有效。

此次手术创造了亚洲异种器官移植最长存活纪录（103 天），并在未使用 CD40-CD40L 抑制剂的情况下实现了超过 3 个月的稳定存活，标志着我国在异种肾移植临床转化领域已跻身世界前列。与美国团队的案例相比，西京医院的 “中国方案” 在免疫抑制策略和长期管理方面更具创新性，为全球异种移植研究提供了宝贵经验。

全球每年有数百万人因器官衰竭等待移植，但供体短缺导致多数患者在等待中死亡。异种移植为解决这一困境提供了新方向。猪因其器官大小、生理结构与人类相似，且繁殖周期短、数量可控，成为理想的供体来源。据估算，一头基因编辑猪可提供多个器官（如肾脏、心脏、肝脏），理论上可满足数十名患者的需求。

尽管取得突破，异种移植仍面临多重挑战。首先，免疫排斥的长期控制仍是难题，需进一步优化基因编辑和免疫抑制方案。其次，跨物种感染的潜在风险尚未完全消除，需建立全球监测网络以应对可能的公共卫生事件。此外，伦理争议（如动物福利、资源分配）和高昂的治疗成本也需通过政策和技术进步逐步解决。

未来，西京医院团队计划开展更大规模的临床试验，目标是在 2027 年前实现猪肾移植患者存活半年以上，并将感染风险进一步降低。同时，随着基因编辑技术的迭代（如单碱基编辑、Prime Editing），供体猪的免疫原性有望进一步降低，而新型免疫抑制药物（如口服 CD40 抑制剂）的研发也将推动异种移植走向更广泛的临床应用。

亚洲首例基因编辑猪肾移植的成功，是医学史上的一座里程碑。它不仅为终末期肾病患者带来了生的希望，更开启了异种移植从实验室到临床的新篇章。尽管前路仍有挑战，但随着技术的进步和多学科协作的深化，异种移植有望在未来十年内成为器官移植的重要补充，为全球数百万患者点亮生命之光。正如窦科峰院士所言：“每一项数据、每一个指标都具有重要意义，我们正在书写人类医学的新历史。”

来源：医学顾事