Immunity：上海交大王宏林团队发现白癜风治疗新靶点

摘要：白癜风是一种常见的自身免疫疾病，影响着全球范围内约 0.5%-2% 的人口。其特征是皮肤上出现白色斑块，这是由于黑色素细胞受到自身反应性 CD8

白癜风是一种常见的自身免疫疾病，影响着全球范围内约 0.5%-2% 的人口。其特征是皮肤上出现白色斑块，这是由于黑色素细胞受到自身反应性 CD8 + T 细胞攻击所致。在白癜风中，CD8细胞产生的 γ 干扰素通过IFN-γ受体-JAK 通路诱导局部角质形成细胞和成纤维细胞分泌 CXCL9 和 CXCL10，从而导致更多的 CXCR3 + CD8 + T 细胞募集。鲁索替尼乳膏，通过破坏病理性的 IFN-γ-趋化因子信号轴来阻碍 CD8 + T 细胞募集，最近已成为首个获批用于治疗非节段型白癜风（白癜风的最常见类型）患者的药物（尚未在我国获批上市）。然而，其临床应答率约为 30%，且伴有不良事件（例如痤疮、鼻咽炎和瘙痒）。因此，白癜风的治疗仍然具有挑战性，需要开发新的疗法。鉴于自身反应性 CD8 + T 细胞在白癜风免疫病理学中的核心作用，阐明调控这些 CD8 + T 细胞反应的上游调控因子，可能会提供新的治疗选择。发表了题为： Nociceptor-derived CGRP enhances dermal type I conventional dendritic cell function to drive autoreactive CD8 + T cell responses in vitiligo 的研究论文。
该研究联合单细胞测序、空间转录组测序、皮肤全包埋透明化成像、近 10 种基因工程小鼠以及研究者发起的临床试验（ IIT ），原创性揭示白癜风中存在 “ 感觉神经元 -CGRP-cDC1-CD8 + T 细胞 ” 致病新机制；通过 CGRP 受体拮抗剂（ Rimegepant，瑞美吉泮）阻断该神经 - 免疫互作轴，可显著抑制白癜风模型小鼠的疾病进展，并在 57 例白癜风患者的临床试验中展现出良好的治疗效果，为治疗白癜风提供了全新策略。

白癜风是一种自身免疫疾病，其特征是皮肤出现色素脱失的白色斑块。自身反应性 CD8 + T 细胞在白癜风中会杀死黑色素细胞，但其具体的免疫发病机制仍不清楚，理想的药物靶点也尚未明确。
在这项最新研究中，研究团队通过对白癜风皮损皮肤进行单细胞和空间转录组分析，发现1 型常规树突状细胞（cDC1）激活了 CD8 + T 细胞，并且真皮 cDC1 特异性高表达 CGRP 受体 CALCRL-RAMP1 ，提示了白癜风真皮 cDC1 可能接受 CGRP 信号调控。在白癜风小鼠模型中，敲除 Na1.8 + GRP受体，或使用GRP治疗，均能消除 CD8 + T 细胞自身反应性，并防止皮肤色素脱失。相反，给去除了痛觉感受器的小鼠注射 CGRP 可使其恢复出现白癜风。基于这些结果，研究团队创新性地提出了白癜风致病新机制——感觉神经元 -CGRP-cDC1-CD8 + T 细胞轴。

接下来，研究团队对瑞美吉泮进行了改造，将其从口服药物改造为外用软膏，然后，研究团队进行了一项研究者发起的临床试验（ IIT ）， 57 例白癜风患者分为三组，干预 6-12 周。 A 组仅采用安慰剂或 0.1% 瑞美吉泮软膏； B 组在采用安慰剂或 0.1% 瑞美吉泮软膏的基础上，每周一次联合 NB-UVB 光疗； C 组在同一个患者身上选两块近邻白斑，分别采用安慰剂或 0.1% 瑞美吉泮软膏，同时联合光疗。三组结果均表明，瑞美吉泮软膏可以帮助患者皮肤复色，显著提高白斑复色率。