摘要：医疗植入设备如导管、人工关节、心脏瓣膜的相关感染是一个重大的临床挑战，主要由细菌在器械表面定植并形成生物膜引起。生物膜内细菌对抗生素和宿主免疫防御具有高度耐受性，导致治疗困难且成本高昂。传统策略依赖于在材料中掺入抗生素或杀菌剂，但存在诱导耐药性和有效期有限的风
医疗植入设备如导管、人工关节、心脏瓣膜的相关感染是一个重大的临床挑战，主要由细菌在器械表面定植并形成生物膜引起。生物膜内细菌对抗生素和宿主免疫防御具有高度耐受性，导致治疗困难且成本高昂。传统策略依赖于在材料中掺入抗生素或杀菌剂，但存在诱导耐药性和有效期有限的风险。
英国诺丁汉大学 Paul Williams、Morgan Alexander 及其合作团队在 Nature Communications 发表研究“Combinatorial discovery of microtopographical landscapes that resist biofilm formation through quorum sensing mediated autolubrication”，提出了一种基于物理表面微拓扑结构设计的新策略，通过诱导细菌产生群体感应（Quorum Sensing, QS）介导的生物表面活性剂“自润滑”效应，有效抑制生物膜形成，并在小鼠模型中证实了其预防植入物感染的潜力。
研究团队采用组合材料科学方法，设计并制备了包含 2176 种独特微米级拓扑图案的聚合物芯片库 TopoChip。这些图案由高度为 10 微米的柱状结构周期性排列构成，基本形状包括圆形、三角形和矩形，宽度范围在 3 至 10 微米，覆盖了广泛的特征覆盖率和特征间距。利用高通量荧光成像技术，研究人员定量评估了两种关键医院获得性感染病原体，具鞭毛、运动型的铜绿假单胞菌 PAO1 和无鞭毛的金黄色葡萄球菌 SH1000，在这些拓扑表面上的初始黏附及生物膜形成，孵育时间分别为 4 小时和 24 小时。
机器学习识别出预测低细菌黏附拓扑结构的两个关键几何参数：特征覆盖率 > 0.4 和最大内切圆半径 ≤ 3 μm。符合此规则的拓扑结构（如 881 号和 685 号），显著降低铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌黏附 5-20 倍，并在 24 小时内抑制生物膜形成，使铜绿假单胞菌生物膜生物量降低 15 倍以上。该抗黏附效应在聚苯乙烯、聚氨酯和环烯烃共聚物材料上普适，且不受重力或流体条件影响，证明其核心驱动力是物理拓扑结构，而非材料化学性质。
为了阐明抗黏附拓扑抑制生物膜形成的机制，研究人员利用单细胞追踪显微技术深入观察了铜绿假单胞菌在代表性拓扑结构上的早期行为。在抗黏附拓扑 881 号上，细菌细胞被限制在宽度约 2 μm 的狭窄通道内，表现出受限的线性运动轨迹。而在促黏附拓扑 697 号或光滑平面上，细菌则表现出更自由的运动模式，这也预示着后续黏附结局的不同。有趣的是，删除参与运动（鞭毛基因 ΔfliC、IV 型菌毛基因 ΔpilA）或表面感应（ΔwspF）的关键基因，或强制过表达环二鸟苷酸（c-di-GMP）合成酶基因 yedQ 以升高 c-di-GMP 水平，均未能恢复细菌在 881 号抗黏附拓扑结构上的定植能力，表明这些经典表面感应和生物膜调控通路并非主要作用机制。
图 | 铜绿假单胞菌在抗黏附微拓扑结构（881 号）上的受限运动
研究的核心突破在于揭示了群体感应（QS）介导的“自润滑”机制在抗黏附中的关键作用。铜绿假单胞菌的 RhlI/RhlR 群体感应系统调控鼠李糖脂合成。在 881 号拓扑结构的狭窄缝隙中，受限细菌分泌的 QS 信号分子 C4- HSL 局部累积，导致 QS 系统在低群体密度下提前激活，驱动过量鼠李糖脂产生。ΔrhlI、ΔrhlR、ΔrhlA 突变体在 881 拓扑结构上丧失抗黏附性并形成生物膜；与此相对，外源添加 C4-HSL 或遗传互补可恢复突变体抗黏附表型；并且，外源鼠李糖脂抑制野生型在促黏附表面的生物膜。因此，空间限制诱导的 QS 依赖性鼠李糖脂分泌形成表面润滑层，阻断细菌牢固黏附与生物膜发展，即“自润滑”效应。
该策略的体内有效性通过小鼠模型证实：植入刻有促黏附（697 号）、抗黏附（881 号）拓扑或平面的聚氨酯植入物后，接种铜绿假单胞菌 PAO1。感染 8 天后分析显示，881 号拓扑表面的细菌定植覆盖率显著低于平面和 697 号拓扑，经免疫染色验证。未感染组中，宿主细胞优先向微拓扑面迁移，提示其促进组织整合。人血清蛋白吸附实验证实拓扑的抗黏附特性不受蛋白沉积影响。
图 | 小鼠组织切片证实铜绿假单胞菌对两种微地形的反应存在明显差异
这项研究的潜在影响是巨大的。它为解决医疗植入设备相关感染这一长期困扰临床的全球性难题提供了强大而创新的工具。基于此设计理念开发的新一代抗感染导管、人工关节、心脏瓣膜等，有望显著降低院内感染率、患者痛苦和医疗成本。同时，这种结合物理设计“操控”细菌生物学行为的策略，也为合成生物学在材料-生物界面领域应用提供了绝佳范例。
参考链接：
1.Romero, M., Luckett, J., Dubern, JF. et al. Combinatorial discovery of microtopographical landscapes that resist biofilm formation through quorum sensing mediated autolubrication. Nat Commun 16, 5295 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-60567-x
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来源：生辉SciPhi