Cell突破！一种全新机制的减肥药，降糖减脂又保肌

摘要：β2肾上腺素受体（β2 adrenergic receptor, β2AR）是一种G蛋白偶联受体（GPCR），其激活剂（激动剂）可用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病。然而，这些传统激动剂通过Gs/cAMP信号通路发挥作用，会带来心率加快和心肌收缩力增强等心脏副

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β2肾上腺素受体（β2 adrenergic receptor, β2AR）是一种G蛋白偶联受体（GPCR），其激活剂（激动剂）可用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病。然而，这些传统激动剂通过Gs/cAMP信号通路发挥作用，会带来心率加快和心肌收缩力增强等心脏副作用，限制了其在糖尿病治疗中的应用。

6月23日，瑞典Atrogi AB公司、卡罗林斯卡医学院和斯德哥尔摩大学的研究人员在Cell杂志发表了一项突破性研究，他们开发出一种新型口服β2AR激动剂——ATR-258（化合物15）。

这类激动剂的关键创新在于其作用机制：它们能够选择性地激活与β2AR结合的GPCR激酶2（GRK2），而基本不影响其他通路（如导致心脏副作用的Gs/cAMP通路）。这一特性使其在治疗2型糖尿病和肥胖症方面展现出巨大潜力。

新型β2AR激动剂与GLP-1类药物的区别：

GLP-1药物（如注射剂Ozempic）：主要通过作用于肠道和大脑之间的信号通路来影响食欲。常见副作用包括食欲不振、肌肉质量减少和胃肠道问题。

新型β2AR激动剂：主要激活骨骼肌的新陈代谢。动物研究显示，该疗法不仅能有效降糖、减脂，还避免了GLP-1类药物相关的上述副作用。

“我们的研究结果表明，未来有望在不损失肌肉质量的前提下改善代谢健康。肌肉在2型糖尿病和肥胖症中都至关重要，肌肉质量本身也与预期寿命直接相关，”该研究的通讯作者之一、斯德哥尔摩大学Wenner-Gren研究所的Tore Bengtsson教授强调。

图1. β2AR 激动剂研究流程

研究人员首先通过虚拟筛选和化学优化，发现了一系列新型β2AR激动剂。这些激动剂在有效促进细胞葡萄糖摄取的同时，产生的cAMP（Gs/cAMP通路的第二信使）水平显著降低。其中，化合物15（即ATR-258）表现出最强的GRK2偏向性激活。

图2. β2AR激动剂可增加葡萄糖摄取且cAMP生成较低

增强型生物发光共振能量转移（ebBRET）分析显示，这类设计的激动剂多数能激活Gs、G15和GRK2通路，但对β-arrestin-2的激活较弱。特别值得注意的是，GRK2偏向性激动剂的激活程度与葡萄糖摄取效果呈正相关，且独立于cAMP的产生。

进一步的分子动力学模拟和实验验证揭示了GRK2偏向性激动剂（如化合物15和26）与β2AR结合的独特模式：它们减少了与Gs蛋白关键残基（如Ser203和Ser207）形成氢键的能力，但保留了与受体其他部位（如Asp113和Asn312）的相互作用，从而偏向于激活GRK2而非Gs通路。

图3. 平衡β2AR激动剂转化为GRK偏向激动剂

在肥胖（DIO）小鼠和糖尿病（GK）大鼠模型中，GRK2偏向性激动剂（特别是ATR-258）可显著改善葡萄糖耐受性、有效减少脂肪质量、增加能量消耗，且未引发心脏肥大或其他不良心脏效应。最重要的一点是，GRK2偏向性激动剂显示出增加肌肉质量的潜力，这可能有助于对抗GLP-1类似物治疗中常见的肌肉萎缩问题。