摘要：在早期临床试验中，第一代BTKi伊布替尼在多数患者中实现了快速缓解，包括既往治疗耐药者，可改善严重血细胞减少症患者的血细胞计数，降低感染发生率。对于伴有TP53缺失等预后差的CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，PCYC-1102研究显示该亚组患者的中位无进
第一代BTKi
在早期临床试验中，第一代BTKi伊布替尼在多数患者中实现了快速缓解，包括既往治疗耐药者，可改善严重血细胞减少症患者的血细胞计数，降低感染发生率。对于伴有TP53缺失等预后差的CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，PCYC-1102研究显示该亚组患者的中位无进展生存期（PFS）达26个月。鉴于伊布替尼在复发/难治性（R/R）患者（包括具有高危细胞遗传学因素的患者）中表现出的良好疗效及其安全性，该药物迅速进入一线治疗评估阶段。RESONATE-2研究表明，与苯丁酸氮芥相比，伊布替尼在老年初治CLL/SLL患者中展现出更优的PFS和总生存期（OS）。
第二代BTKi
第二代BTKi涵盖多种药物，相较于第一代BTKi，它们对BTK具有更高的特异性，同时减少了对非靶向激酶的抑制作用。这类药物包括阿可替尼、泽布替尼等。
阿可替尼
阿可替尼作为第二代BTKi，早期临床试验报告指出，阿可替尼的不良事件（AEs）谱更具优势，这一结论在ELEVATE-RR III期研究中得到进一步验证。该头对头研究聚焦高危R/R CLL患者，结果显示阿可替尼组患者心房颤动、出血及高血压发生率更低，且疗效非劣于伊布替尼。
在CLL一线治疗领域，ELEVATE-TN研究长达6年随访数据显示，阿可替尼单药方案较免疫化疗降低76%疾病进展或死亡相对风险，同时在伴del(17p)高危人群中对比免疫化疗有明确PFS获益证据2。基于其良好疗效及安全性特征，目前阿可替尼已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于CLL全治疗线。泽布替尼
与阿可替尼类似，泽布替尼早期临床应用数据显示，其安全性良好。在R/R CLL领域， ALPINE研究结果显示泽布替尼在总体缓解率（ORR）和PFS方面较伊布替尼具有优势。安全性方面，泽布替尼组的房颤发生率显著低于伊布替尼组；但值得注意的是，与ASPEN研究类似，泽布替尼组的心房颤动发生率较低。不同于ASPEN研究的是，ALPINE研究中高血压发生率未见降低，中性粒细胞减少症发生率也无显著差异。基于SEQUOIA研究，泽布替尼已被欧洲药品管理局（EMA）和FDA批准用于CLL一线治疗。该研究纳入无del(17p)的老年及/或体能状态不佳患者，数据显示泽布替尼相较于苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案具有临床优势，为该类患者提供了更优的治疗选择。
BTK靶向药物的发展
伊布替尼和所有第二代BTKi的半衰期相对较短，它们通过共价（不可逆）结合BTK的C481半胱氨酸残基来实现持续的BTK抑制。而C481S突变有效导致对所有现有共价BTKi产生泛耐药性。针对C481S突变的解决方案是开发不结合C481位点的新型BTKi，如非共价抑制剂和BTK降解剂。
非共价（可逆）BTKi
可逆性BTKi与第一、二代BTKi的主要区别在于：并非通过C481位点结合，而是以可逆结合方式作用于BTK的其他位点。当前临床进展最快的非共价（可逆）BTKi是Pirtobrutinib，其I期研究结果提示该药物在CLL、WM和MCL患者群体中展现出良好疗效。BRUIN研究数据显示，在既往接受过共价BTKi治疗的CLL患者中，接受Pirtobrutinib治疗患者的PFS达到19.4个月。此外，Pirtobrutinib对BTK具有高度靶向特异性，几乎无非靶向激酶活性，其Ⅰ期安全性数据与第二代BTKi相当。
当前，多种非共价（可逆）BTKi如Nemtabrutinib、Vecabrutinib处于临床开发阶段，此类药物在携带C481S突变的患者中已观察到临床反应。例如在I期临床试验中，对于既往接受过共价BTKi治疗的患者，Nemtabrutinib的ORR达56%。新型分子LP-168可与野生型BTK共价结合，在C481S突变时转为非共价结合，兼具高选择性与良好耐受性，其ORR达75%，且对T474I突变患者有效。
BTK降解剂
BTK突变体的出现推动了BTK靶向药物新类别——BTK降解剂的研发。该类药物通过泛素-蛋白酶体途径，在细胞内对BTK蛋白进行泛素化标记，进而促使其被蛋白酶体降解。体外实验证实，BTK降解剂对野生型及多种突变型BTK均表现出广泛的生物学活性。
NX-2127的I期研究结果显示，用药后患者B细胞中的BTK蛋白迅速降解，在14例疗效可评估患者中，11例患者的淋巴结病变缓解，其中包括携带已知BTK突变的患者。目前，其他处于临床研究阶段的BTK降解剂还包括BGB-16673和UBX-303061。BGB-16673研究数据显示，在10例CLL患者中，ORR达70%，且整体安全性良好。若该类药物研发成功，有望成为激酶抑制策略的重要替代方案，尤其适用于因既往使用BTKi而携带多种BTK突变克隆的患者群体。
目前针对BTK的靶向药物已形成多元化格局，包括共价BTKi、非共价BTKi及BTK降解剂等。关键临床研究数据支持以下用药策略，二代BTKi仍为多种B细胞淋巴瘤的标准治疗；Pirtobrutinib等非共价BTKi对共价BTKi治疗后复发的患者具有明确疗效，推荐作为共价BTKi治疗后的后续治疗方案。
BTKi联合方案：探索固定周期治疗的潜力
研究表明BTKi显著改善了CLL患者预后，但由于患者需长期持续用药以维持疗效，以及AEs导致的停药会缩短PFS；高危及复发患者中耐药突变的出现仍是临床难题。因此，多项研究探索联合治疗方案，通过组合不同作用机制的药物，以期实现更深层缓解并降低耐药风险。
固定周期治疗策略进一步优化了联合治疗模式。在CAPTIVATE研究中，采用伊布替尼联合维奈托克的固定周期方案，在CLL患者中实现了深且持久的缓解。
总结
BTKi已成为多种B细胞恶性肿瘤标准治疗方案。第一代BTKi为相关治疗奠定了重要基础。第二代BTKis通过提升靶向特异性显著改善安全性。针对C481S耐药突变，可逆非共价抑制剂Pirtobrutinib和BTK降解剂NX-2127等新型药物相继开发，展现出良好疗效。当前，BTKi的联合方案及固定周期治疗策略也在探索中，以期优化疗效、降低耐药风险。
参考文献：
1. Tam C, Thompson PA. BTK inhibitors in CLL: second-generation drugs and beyond. Blood Adv. 2024;8(9):2300-2309. doi:10.1182/bloodadvances.20230122212. Sharman JP et al. Oral Presentation Presented at: ASH; December 9-12, 2023; San Diego.审批编号：CN-161436
过期日期：2025-09-18
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