摘要：全球约有 40 万血友病患者，其中约 28 万为重型患者。其中大多数患有凝血因子 VIII 缺乏或异常导致的血友病 A。这种疾病会导致频繁的内出血，尤其是在关节部位，从而引发慢性疼痛、活动受限和长期损害。更严重的病例甚至可能危及生命，脑出血可能导致癫痫发作或瘫

全球约有 40 万血友病患者，其中约 28 万为重型患者。其中大多数患有凝血因子 VIII 缺乏或异常导致的血友病 A。这种疾病会导致频繁的内出血，尤其是在关节部位，从而引发慢性疼痛、活动受限和长期损害。更严重的病例甚至可能危及生命，脑出血可能导致癫痫发作或瘫痪。

近日，来自辛辛那提儿童医院日本的科学家报告称，他们在类器官技术方面取得了重大进展，成功设计出能够自发发育血管系统的肝类器官。这一重大进展可能为帮助血友病和其他凝血障碍患者带来新的方法，同时也使为肝脏受损患者生产可移植修复组织的目标更近一步。

相关文章以题为“Self-organization of sinusoidal vessels in pluripotent stem cell-derived human liver bud organoids”发表在 Nature Biomedical Engineering 期刊。共同作者包括来自东京科学研究所、西奈山伊坎医学院和武田制药公司的专家，武田制药公司也为该研究提供了资助。

这一技术的核心在于使用诱导多能干细胞（iPSCs）。这些细胞被置于特殊配方的凝胶中，凝胶会引导其发育成特定组织类型。这些细胞既可来自健康捐赠者，也可取自特定病症患者，还能通过基因编辑来模拟或矫正疾病。

为攻克类器官规模化培养中的关键障碍——血管化难题，该团队耗费近十年时间改进技术方案。

研究团队首先诱导 iPSCs 分化为 CD32b+肝窦状内皮祖细胞（iLSEPs），这是一种肝脏血管特异性前体细胞。随后将这些细胞置于倒置多层气液界面（IMALI）培养系统中，该装置能促使它们与其他肝脏支持细胞自组装形成更复杂的层状组织。

最终获得的四重祖细胞混合物包含肝内胚层、间隔间充质、动脉及窦状细胞，这些细胞可自然发育为功能性类窦状血管。与既往使用成熟动脉细胞的研究不同，该团队采用肝脏特异性祖细胞，使血管发育更整合、更接近真实生理状态。

值得注意的是，空间排布与发育时序同样至关重要：培养系统中邻近的不同细胞类型能够相互影响并成熟，完美模拟人类肝脏的发育过程。“成功的关键在于，不同细胞类型作为‘邻居’共同生长时，会通过自然通讯协同推进发育进程，”东京科学研究所的论文第一作者 Norikazu Saiki 博士解释道。

图 | 能够形成自身内部血管的先进肝类器官

这些血管化类器官不仅形态更接近真实肝脏组织，还开始具备功能性特征。工程化结构形成了可灌注的类窦状血管网络，使液体能够循环流动，完美模拟了肝脏的自然血液循环节律。

更令人惊叹的是，这些类器官还获得了分泌凝血关键蛋白的能力，这对凝血功能障碍患者至关重要。其中产生的凝血因子 VIII（Factor VIII），正是甲型血友病患者体内缺失的蛋白质。在模拟该疾病的小鼠实验中，类器官衍生的凝血因子 VIII 成功纠正了严重出血症状，为临床应用提供了概念验证。此外，类器官还能生成其他凝血相关蛋白，表明其在治疗罕见凝血障碍或急性肝衰竭方面具有更广阔的应用前景。

若能实现规模化生产，这些自血管化肝脏类器官将成为“生物工厂”，为对标准治疗无反应或无法获得基因治疗的患者生产必需蛋白质。对于肝损伤患者，未来或可提供再生治疗方案，无需全器官移植即可恢复肝功能。

参考链接：

1.Saiki, N., Nio, Y., Yoneyama, Y. et al. Self-organization of sinusoidal vessels in pluripotent stem cell-derived human liver bud organoids. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01416-6

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来源：生辉SciPhi