《自然》：癌细胞抢劫神经元！科学家首次发现，癌细胞会抢夺神经元的线粒体，促进自身转移

摘要：例如，在人类前列腺癌中，去神经的癌症会表现出线粒体代谢下调和能量生产向糖酵解依赖的转变。这些研究揭示了癌细胞对神经的代谢依赖性，并暗示在神经-癌细胞间存在代谢支持机制。

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癌症的转移，是一个非常复杂的过程。

近年来，病理学研究一致表明，肿瘤内的神经密度与癌症转移密切相关，靶向消融肿瘤内神经可以抑制癌症生长。

例如，在人类前列腺癌中，去神经的癌症会表现出线粒体代谢下调和能量生产向糖酵解依赖的转变。这些研究揭示了癌细胞对神经的代谢依赖性，并暗示在神经-癌细胞间存在代谢支持机制。

今天，由美国南阿拉巴马大学Simon Grelet和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心Gustavo Ayala领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表了一篇重要研究论文。

他们首次发现神经元与癌细胞之间存在一种细胞器交换通道，神经元可以将自身的功能性线粒体直接转移给癌细胞；通过这种线粒体转移，癌细胞的能量代谢效率和代谢可塑性得到显著增强，进而获得更强的转移能力。

实际上，癌细胞从周边细胞中获取线粒体并不是什么新鲜事儿。

早在2021年，美国哈佛医学院的研究人员就首次发现，癌细胞会通过细胞间的纳米管状结构“偷走”免疫细胞的线粒体，以此自我加强，并削弱免疫功能[2]。

今年年初，日本千叶县癌症中心和冈山大学的研究人员发现，癌细胞还可以借助于隧道纳米管和细胞外囊泡，将DNA发生突变的失能线粒体输送到T细胞中；更厉害的是，跟着失能线粒体进入T细胞的，还有附着在线粒体表面的线粒体自噬抑制蛋白USP30[3]。最后，癌细胞的失能线粒体会替换掉T细胞的健康线粒体，进而抑制T细胞的活化，让癌细胞实现免疫逃逸。

简单来说，癌细胞与周遭的细胞之间存在的隧道纳米管，是运输线粒体的双向通道。癌细胞不仅可以拿走健康的线粒体，还可以把不健康的线粒体扔出去。不过，癌细胞是肿瘤内的神经元之间是否存在类似的代谢调控机制，目前还鲜为人知。

为了填补上述空白，研究人员先通过去神经模型验证了乳腺癌对神经的代谢依赖性。他们使用A型肉毒杆菌神经毒素（BoNT/A），对小鼠的乳腺癌模型进行去神经处理。结果显示，去神经后，癌细胞的代谢过程普遍下调，三羧酸循环是整体上被抑制最严重的通路。组织病理学检查也显示，侵袭性病变的发生率从对照组的55%下降到去神经小鼠的12%。这些结果表明，神经对乳腺癌细胞的代谢和侵袭性有较大影响。

为了更详细地探究乳腺癌进展依赖神经的潜在机制，研究人员开发了一种体外神经-癌细胞共培养模型。他们将小鼠的侵袭性乳腺癌细胞（4T1）与来自小鼠脑室下区（SVZ）的神经干细胞（NSCs）混合培养。研究发现，在4T1癌细胞的刺激下，SVZ-NSCs会迅速分化（超过90%分化为神经元），并与癌细胞形成紧密接触。

接下来，研究人员对共培养的癌细胞进行代谢分析。与单独培养的癌细胞相比，从神经-癌细胞共培养中分离出的癌细胞线粒体呼吸上调。值得注意的是，研究人员还发现，在癌症驱动的神经分化过程中，SVZ-NSCs的线粒体质量显著增加，线粒体DNA（mtDNA）拷贝数从约16个增加到226个，而且SVZ-NSCs线粒体发生了代谢重编程，从糖酵解转变为线粒体氧化代谢。

由于共培养后神经元线粒体丰度显著增加且癌细胞线粒体代谢增强，再考虑到线粒体在细胞间的转移普遍存在，研究人员推测神经元与癌细胞之间可能存在线粒体输送。于是，他们借助于荧光标记技术，证实了线粒体从神经元转移到癌细胞，而且还发现神经元和癌细胞之间存在隧道纳米管，如果抑制隧道纳米管的形成就可以阻碍转移过程。研究人员还测试了不同细胞（如神经元、成纤维细胞、脂肪细胞等）向癌细胞转移线粒体的能力，发现神经元表现出更高的线粒体转移率。

为了直接在体内追踪线粒体转移，研究人员设计了一种神经元特异性靶向线粒体的eGFP报告基因，用以标记小鼠神经元的线粒体。流式细胞术分析显示，原发肿瘤的部分癌细胞获得了eGFP信号，与线粒体从神经元转移到癌细胞的现象相符。此外，基于前列腺癌患者的肿瘤样本，他们发现靠近神经的癌细胞线粒体负荷显著高于远离神经的癌细胞。这说明，癌症患者的肿瘤内也存在类似的情况。

为了研究线粒体转移对癌细胞生物学的影响，研究人员开发了一种名为MitoTRACER的遗传学报告系统。该系统能永久标记接受线粒体的癌细胞，并将其与未接受线粒体的细胞区分开来。延时荧光显微镜观察证实，癌细胞中绿色信号（神经来源线粒体）的出现与隧道纳米管的建立同步。

利用MitoTRACER系统，研究人员对接受了线粒体的“绿色”癌细胞和未接受的“红色”癌细胞进行了功能分析。结果显示，“绿色”癌细胞的干性潜能增强，线粒体呼吸能力增强，氧化还原平衡得到改善。这种改善使受体癌细胞能够更好地抵抗氧化应激和剪切应力。尽管体外侵袭性没有增加，但体内异种移植模型显示，受体癌细胞的转移潜能显著高于其“非受体”同类细胞。对人类乳腺癌样本的病理分析也支持了这一发现，转移性细胞的线粒体负荷显著增加。

在研究的最后，他们基于神经-癌细胞线粒体转移的临床前模型，进一步探索了线粒体转移与癌症转移之间的关系。他们发现，在原发肿瘤中，获得线粒体的“绿色”癌细胞平均占总癌细胞的5.4%，但在肺和脑转移灶中，这一比例分别增加到27.3%和46.0%。这表明，在原发肿瘤中获得神经元线粒体的细胞或其后代，更有可能成功形成远处转移灶。

总的来说，这个研究表明，癌症诱导的神经分化导致了神经元显著的代谢重编程，使癌症相关的神经元成为向癌细胞转移线粒体的重要来源；而且神经元的这一行为，是增强癌细胞代谢能力、促进癌细胞转移的重要手段。

不难看出，这些发现为未来开发靶向神经-癌细胞相互作用的预防癌症转移新方法铺平了道路。

参考文献：

[1].Hoover, G., Gilbert, S., Curley, O. et al. Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09176-8

[2].Saha T, Dash C, Jayabalan R, et al. Intercellular nanotubes mediate mitochondrial trafficking between cancer and immune cells. Nat Nanotechnol. 2022;17(1):98-106. doi:10.1038/s41565-021-01000-4

[3].Ikeda H, Kawase K, Nishi T, et al. Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment [published correction appears in Nature. 2025 Mar;639(8053):E5. doi: 10.1038/s41586-025-08764-y.]. Nature. 2025;638(8049):225-236. doi:10.1038/s41586-024-08439-0