哮喘患者突发全身水疱，竟是小血管炎“偷袭”？

摘要：大疱性皮肤病（bullous dermatoses）是以皮肤或黏膜水疱、大疱‌为基本皮损的疾病总称，病理基础为表皮或真表皮交界处结构破坏导致液体积聚，临床表现为紧张性或松弛性水疱，水疱破裂后可导致多发性溃疡及瘢痕形成。该病病因可分为非获得性（遗传性）或获得性，

*仅供医学专业人士阅读参考

大疱性皮肤病（bullous dermatoses）是以皮肤或黏膜水疱、大疱‌为基本皮损的疾病总称，病理基础为表皮或真表皮交界处结构破坏导致液体积聚，临床表现为紧张性或松弛性水疱，水疱破裂后可导致多发性溃疡及瘢痕形成。该病病因可分为非获得性（遗传性）或获得性，免疫介导型或非免疫介导型；其中免疫介导性疾病可表现为皮肤多发性水疱和溃疡，包括大疱性类天疱疮、线状IgA皮肤病、大疱性表皮松解症、疱疹样皮炎、大疱性系统性红斑狼疮以及抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎[1]。嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）是ANCA相关性血管炎的一种亚型，以外周嗜酸性粒细胞增多和小血管炎为特征，引起肺、心脏、肾脏和皮肤等受累。皮肤受累以可触及的紫癜最常见，其他各种皮肤表现也可见，包括浸润性红斑、皮下结节、荨麻疹样红斑、网状青斑和肢端坏疽；水疱仅占EGPA全部皮肤表现的约10%[2]。

病例探案

患者59岁女性，有1年哮喘和鼻窦炎病史，因皮疹、水疱和远端肢体麻木就诊。患者2周前出现无痒痛的水疱和可触及紫癜，以及肢体麻木。随后，水疱系统性爆发，并出现腿部无力。患者被转诊至我院并入院治疗。■体格检查体格检查显示躯干、前臂、双下肢和足背大量紧张性水疱、出血性大疱和可触及紫癜（图1a-c）。背部和前臂还观察到不规则连接的各种大小荨麻疹样红斑（图1c）。双侧膝关节以下存在感觉神经缺损，同时伴有运动神经病变——左侧趾长伸肌肌力相当于MMT 3级。无黏膜皮疹（包括口腔黏膜）、关节炎和腹部体征。

图1：本病例皮肤表现‌（a）：双下肢及足背见张力性大疱与血疱；（b）：右侧腘窝出现可触及性紫癜及出血性水疱；（c）：右前臂及躯干部位见张力性大疱伴浸润性红斑[1] ■实验室检查血液检查显示白细胞计数14.6×109/L↑、嗜酸性粒细胞6.28×109/L↑、C反应蛋白（CRP）3.96mg/dl↑、红细胞沉降率23mm/h↑、IgE 778IU/ml↑、类风湿因子21IU/ml↑。肌酐0.72mg/dl、肌酸激酶119IU/l、促甲状腺激素1.26μIU/l、游离T4 1.4ng/dl、IgG 1280mg/dl、IgM 58mg/dl。髓过氧化物酶（MPO）-ANCA 179U/ml↑、核周型ANCA（间接免疫荧光）阳性，抗核抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、抗蛋白酶3抗体、抗BP180NC16a抗体、抗Dsg1抗体、抗Dsg3抗体和抗BP230抗体均为阴性。未检测到FIP1L1-PDGFRA融合。乙型肝炎表面抗原和丙型肝炎抗体阴性。胸部CT显示上颌窦和支气管壁增厚。神经传导研究显示左腓总神经复合肌肉动作电位振幅降低。心电图检查未显示室壁运动障碍。■皮肤活检：水疱区皮肤活检显示表皮内水疱形成（图2a），真皮乳头层如真皮乳头中有中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润（图2b），无纤维蛋白样坏死和肉芽肿形成。直接免疫荧光测试对IgG、IgM、IgA、C3c和纤维蛋白原，以及间接免疫荧光测试对IgG的检测结果均为阴性。在紫癜性病变中，观察到真皮浅层和皮下脂肪组织中小血管周围的炎性细胞浸润，主要为淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，伴有核尘和红细胞渗出（图2c）。此外，还注意到小血管壁纤维蛋白样变性和弹性纤维断裂（图2d）。

图2：皮肤活检组织病理表现（a）表皮内水疱形成，真皮层见嗜酸性粒细胞及中性粒细胞浸润。H&E染色，×40；（b）高倍镜显示乳头层嗜酸性粒细胞及中性粒细胞聚集伴核尘形成。H&E染色，×400；（c）真皮上层可触及紫癜活检标本示真皮小血管炎。H&E染色，×80；（d）皮下脂肪组织内血管弹力纤维断裂。EVG染色，×400[3]诊断与治疗结合患者哮喘和副鼻窦炎病史、嗜酸性粒细胞增多、多发性单神经炎和皮肤受累，以及血管炎伴嗜酸性粒细胞浸润的病理证据，根据2022年美国风湿病学会和欧洲风湿病联盟（ACR/EULAR）分类标准（表1）评分为11，诊断患者为EGPA。表1：EGPA最终分类标准[4]

患者接受甲基泼尼松龙脉冲治疗（1g/d，持续3天），随后改用高剂量泼尼松龙（60mg/d）和静脉环磷酰胺（每2-3周900mg，共6次）作为诱导治疗。治疗后，血液嗜酸性粒细胞和CRP迅速恢复正常，水疱、出血性大疱和可触及紫癜1个月内消失（图3a-b）。此外，MPO-ANCA滴度降至28.5U/ml，且其周围神经病在2个月后改善，手动肌肉测试评分达到5。泼尼松龙剂量逐渐减至9mg/d。患者疾病状态稳定，6个月内无复发。

‌图3：本案例患者治疗后的皮肤表现‌(a)：治疗1个月后张力性大疱与出血性水疱显著改善；(b)：腘窝、躯干及右前臂区域的张力性大疱与可触及性紫癜明显消退[3]ANCA相关性血管炎（AAV）是一组以小血管炎症为特征的血管炎，其特点为组织中的肉芽肿和中性粒细胞炎症，通常与针对中性粒细胞抗原的抗体的产生相关。ANCA主要靶向的两种抗原是白细胞蛋白酶3（PR3）和MPO。根据临床受累模式，AAV可分为三类：肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和EGPA。临床上，AAV累及的器官包括肺、肾、皮肤和神经系统等，在不同亚型之间有显著差异（表2）。表2：ANCA相关性血管炎的临床特点[5]

在ANCA相关血管炎中，EGPA相比MPA或GPA具有更高的神经系统受累率（表3），有报告指出75%的EGPA病例存在周围神经病。本例诊断及时，早期采用免疫抑制治疗，患者无运动神经缺损后遗症。
表3：ANCA相关性血管炎的综合征类型[6]

水疱的形成机制本例强调了识别水疱作为EGPA独特的皮肤表现的重要性。EGPA自然病程可分为前驱期、组织嗜酸粒细胞浸润期和血管炎期，皮肤损伤是EGPA血管炎期的突出表现之一，常表现为可触及的紫癜、荨麻疹样皮疹及皮肤及皮下结节。在本病例中，患者表现为紧张性水疱及血疱的少见皮肤表现，可能是由活化的嗜酸粒细胞释放细胞毒性颗粒蛋白诱导形成[3]。由于大的张力性水疱易碎，仅在小水疱上行皮肤活检。GPA伴水疱的病例中皮肤组织病理学发现通常显示真皮乳头层中嗜酸性粒细胞浸润，表明嗜酸性粒细胞对组织的直接损伤。此外，活化的嗜酸性粒细胞产生的白三烯C4增加血管通透性可能有助于水疱形成。鉴别诊断皮损表现为紫癜样皮疹及张力性水疱、大疱时，需要与以下两种疾病相鉴别[7]

过敏性紫癜

常见于儿童，成人也可发生。皮肤表现为可触及的紫癜，组织病理表现为皮肤小血管的白细胞碎裂性血管炎，无肉芽肿形成及大量嗜酸粒细胞浸润，直接免疫荧光示血管壁IgA沉积。大疱性类天疱疮以基底膜下表皮的水疱形成为特征，典型临床表现是皮肤红斑或正常皮肤上出现张力性水疱，伴皮肤瘙痒；组织病理学表现为表皮下水疱并伴有嗜酸粒细胞为主的炎细胞浸润；直接免疫荧光示IgG和/或C3在基底膜带线状沉积；ELISA检测患者血清中抗BP180和/或BP230抗体水平升高。

医学界风湿免疫领域交流群正式开放！

加入我们吧！

参考文献：

[1]Pangastuti M, Rizqandaru T, Suwarsa O, et al. Multiple Bullous and Ulcers as Cutaneous Manifestations of Wegener's Granulomatosis: A Rare Case Report. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:2159-2164.

[2]Noda S, Komiya Y, Soejima M. A case of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis presented with blisters on the tongue. Clin Rheumatol. 2022;41(6):1925-1926.

[3] Hasegawa E, Iijima M, Sekine A, et al. A case of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis preceded by allergic bullous lesions. Mod Rheumatol Case Rep. 2025;9(1):143-148.

[4]Grayson PC, Ponte C, Suppiah R, et al. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology Classification Criteria for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):309-314.

[5]Austin K, Janagan S, Wells M, et al. ANCA Associated Vasculitis Subtypes: Recent Insights and Future Perspectives. J Inflamm Res. 2022;15:2567-2582.

[6]Almaani S, Fussner LA, Brodsky S, et al. ANCA-Associated Vasculitis: An Update. J Clin Med. 2021;10(7):1446.

[7]肖银玲,李昕雨,郭淑兰等.表现为紫癜及大疱的嗜酸性肉芽肿性多血管炎一例[J].中国麻风皮肤病杂志,2023,39(7):515-517.

*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。