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摘要：血管生成对肿瘤的生长和转移至关重要，肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 是肿瘤分泌趋化因子募集的关键促血管生成细胞。高水平的 TAM 会导致肿瘤进展和抗血管生成治疗耐药。因此，深入研究肿瘤发展过程中 TAM 募集的调控机制，对于发现新的抗肿瘤和抗血管生成治疗策略具有

血管生成对肿瘤的生长和转移至关重要，肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 是肿瘤分泌趋化因子募集的关键促血管生成细胞。高水平的 TAM 会导致肿瘤进展和抗血管生成治疗耐药。因此，深入研究肿瘤发展过程中 TAM 募集的调控机制，对于发现新的抗肿瘤和抗血管生成治疗策略具有重要意义。

2025年6月19日，浙江大学医学院附属第四医院王凯唯一通讯在Advanced Science在线发表题为“Scaffolding Protein ENH Promotes Tumor Angiogenesis and Growth Through Macrophage Recruitment and Polarization”的研究论文。该研究发现，在肺腺癌 (LUAD) 中，ENH 水平与微血管密度和 TAM 浸润呈正相关。进一步研究发现，ENH 通过刺激 TAM 募集和 M2 极化来促进 LUAD 的血管生成和生长。从机制上讲，LUAD 中的 ENH 诱导 YAP 核聚集以促进 CCL5 转录，从而增加单核细胞趋化性，最终增加 TAM 浸润和 M2 极化。此外，我们发现ENH通过LIM结构域与YAP相互作用，显著诱导YAP-KPNA2复合物的形成。随后，YAP被KPNA2导入细胞核，进而促进CCL5转录。值得注意的是，ENH敲低也显著提高了化疗敏感性。综上所述，ENH在LUAD细胞中发挥作用，介导巨噬细胞浸润和M2极化，进而促进肿瘤血管生成和生长。靶向ENH为通过免疫调节进行抗血管生成治疗提供了一个有前景的靶点。肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，每年约有180万人死亡。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌类型的85%以上，其中肺腺癌（LUAD）是最常见的组织学亚型。近年来，诊断和治疗策略的进步改善了LUAD患者的临床预后。然而，LUAD患者的死亡率仍然很高，5年生存率不足20%。血管生成对于LUAD和其他恶性肿瘤的生长和转移至关重要。在肿瘤持续生长过程中，新生血管为肿瘤提供充足的氧气和营养，并清除代谢废物和二氧化碳。如果没有这种血管支持，大多数实体肿瘤无法长到2毫米以上。肿瘤血管生成是一个复杂的过程，涉及多种细胞和分子相互作用。通常，内皮细胞在促血管生成因子的刺激下开始增殖和迁移，最终形成新的血管。在此过程中，肿瘤细胞和基质细胞（例如巨噬细胞）负责分泌促血管生成因子。迄今为止，已鉴定出大量促血管生成信号，其中VEGF/VEGFR信号通路是其中最关键的。研究表明，血管密度增加和VEGF水平升高与LUAD进展相关。因此，抑制血管生成可以有效抑制LUAD的发展。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境（TME）中最丰富的免疫细胞群，在免疫抑制、促血管生成和肿瘤促进中发挥关键作用。临床研究表明，高水平的TAM与抗血管生成疗法的耐药性和癌症患者较差的生存结局相关。TAM来源于单核细胞，它们被TME中的趋化因子（例如CSF-1、CCL2、CCL3、CCL4和CCL5）从骨髓募集到肿瘤中。临床前研究表明，抑制TAM在肿瘤中的浸润可显著抑制肿瘤血管生成、生长和转移。因此，针对TAM的临床试验正在陆续启动。例如，一系列靶向CSF-1/CSF-R1和CCL2/CCR2信号通路的药物已被开发用于抑制TAM的浸润，从而进行抗肿瘤治疗。然而，目前这些药物由于疗效不佳或毒性较大而尚未应用于临床。因此，深入探究调控TAM浸润的机制，以开发更有针对性、更有效的新型治疗策略具有重要意义。已知巨噬细胞可以分化为经典活化的M1型巨噬细胞和交替活化的M2型巨噬细胞。在肿瘤中，TAM通常呈现M2状态，促进肿瘤血管生成和恶性肿瘤的发生发展。因此，抑制M2活化、消耗M2型TAM或诱导促炎性的M1状态，可以有效抑制TAM介导的肿瘤进展。尽管 TAM 近期已成为癌症治疗的有希望的靶点，但它们在血管生成和恶性肿瘤进展中的作用机制尚未完全了解。作为细胞内信号转导的关键锚定分子，支架蛋白在肿瘤发生发展中发挥着重要作用。近期研究也表明这些蛋白参与了肿瘤微环境（TME）的调控。支架蛋白ENH（PDLIM5）是PDZ-LIM家族的重要成员，该家族结构包含一个N端PDZ结构域和三个C端LIM结构域。ENH通过PDZ和LIM结构域与多种不同的蛋白质结合，发挥包括肿瘤发生在内的多种功能。例如，本研究发现，ENH通过LIM结构域与CREB相互作用，从而激活CREB的磷酸化，进而参与调控心肌细胞的功能。此外，ENH还可以通过LIM结构域与ID2结合，从而抑制细胞增殖。ENH在多种癌症中均呈上调，其高水平与不良预后相关。基因抑制ENH可有效抑制多种癌细胞的迁移、侵袭和增殖。此外，ENH上调与肿瘤对EGFR-TKI的耐药性相关，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）中。这些结果表明，靶向ENH可能是一种有效的抗肿瘤策略。研究人员目前正在尝试利用纳米材料递送ENH siRNA进行抗肿瘤治疗。我们之前的研究报告显示，ENH在非小细胞肺癌（NSCLC）中上调，并通过抑制STUB1介导的SMAD3降解来促进肿瘤转移。然而，ENH是否在肺癌进展中调控TME发挥作用尚不清楚。在本研究中，我们首次揭示了ENH通过增强YAP与KPNA2的相互作用来促进YAP的核转位，从而导致趋化因子CCL5的转录增加。这一过程促进了TAM的募集和M2极化，最终促进了肿瘤血管生成和生长。