摘要：家族性高胆固醇血症（FH）是一种遗传性疾病，主要表现为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高，具有早发动脉粥样硬化和心血管疾病风险。近期证据表明，在FH模型动物中，多种具有生物活性的甘油磷脂类代谢小分子显著升高，可增加动脉粥样硬化及其并发症的易感性。然而

家族性高胆固醇血症（FH）是一种遗传性疾病，主要表现为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高，具有早发动脉粥样硬化和心血管疾病风险。近期证据表明，在FH模型动物中，多种具有生物活性的甘油磷脂类代谢小分子显著升高，可增加动脉粥样硬化及其并发症的易感性。然而，甘油磷脂在FH人群的特异性表达模式和特征代谢图谱仍然未知。

近日，首都医科大学附属北京安贞医院的秦彦文团队，在Research(IF:10.7)发表了题为“Targeting Lysophosphatidic Acid AmelioratesDyslipidemia in Familial Hypercholesterolemia”研究型论文。文章系统绘制了我国1015例胆固醇异常患者血浆甘油磷脂特征代谢图谱，研究发现了棕榈酰溶血磷脂酸（LPA 16：0）在家族性高胆固醇(FH)人群显著富集。LPA 16：0可以通过调控胆固醇外流和胆汁酸代谢途径升高循环胆固醇水平，抑制“自分泌运动蛋白（ATX）-LPA16:0”代谢轴，可显著改善FH小鼠血脂异常。该文第一作者为杜智勇副研究员、李凡博士和王钰博士。

Citation:Du Z, Wang Y, Li F, Sun X,Du Y, Li L, Yu H, Hu C, Sun H, Gao X,et al. Targeting Lysophosphatidic AcidAmeliorates Dyslipidemia in FamilialHypercholesterolemia. Research2025;8:Article 0629. https://doi.org/10.34133/research.0629

在本文中，研究人员纳入了1015例高胆固醇血症患者，包括118例纯合子FH患者、452例杂合子FH患者、382例普通高胆固醇血症患者。通过实验室自建的靶向甘油磷脂分析方法，系统探究了胆固醇异常人群甘油磷脂特征图谱，针对关键的甘油磷脂代谢小分子，采用功能代谢组学策略，明确了其生物学功能。

1. 家族性高胆固醇血症（FH）和普通高胆固醇血症患者血浆中，溶血磷脂类代谢小分子变化显著

研究人员使用液相色谱-质谱（LC-MS）技术，构建了328种血浆甘油磷脂类代谢物靶向分析方法，主要包括以下14个亚类：磷脂酰胆碱（PC）、醚键-PC（PC-O）、磷脂酸（PA）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰甘油（PG）、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、O-烷基LPC（LPC-O）、溶血磷脂酸（LPA）、溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）、溶血磷脂酰甘油（LPG）、溶血磷脂酰肌醇（LPI）和溶血磷脂酰丝氨酸（LPS）。随后，研究人员利用多元统计分析和单维分析，系统分析了纯合型FH（HoFH）、杂合型FH（HeFH）和普通高胆固醇血症患者的甘油磷脂特征图谱。结果发现（图1），与非高脂血症患者相比，高胆固醇血症患者血浆PCs、PC-Os、LPCs、LPC-Os、PAs和LPAs显著升高。

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图1 FH和普通高胆固醇血症患者血浆甘油磷脂代谢特征图谱表型分析

2. 棕榈酰溶血磷脂酸（LPA 16:0）在FH患者血浆中上调最为显著，且与低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平显著相关

通过VIP气泡图分析（图2），研究人员发现3类溶血磷脂在FH人群血浆中显著富集，包括LPAs、LPCs 和 LPC-O。其中，LPA类代谢小分子上调最为显著。这些溶血磷脂主要由几种长链脂肪酰基组成，包括棕榈酰（16:0）、硬脂酰（18:0）、棕榈油酰（16:1）、油酰（18:1）和花生四烯醇酰（20:4）。随后，研究人员采用相关性分析，进一步探究了LPA类代谢小分子与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和总胆固醇（TC）水平的相关性。结果发现，多种LPA代谢小分子与FH患者的LDL-C、TC成显著正相关，其中，棕榈酰LPA 16:0相关性最为显著。

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图2 FH患者显著富集的甘油磷脂及与临床胆固醇水平相关性分析

3. LPA 16:0可以提高FH模型小鼠胆固醇水平，促进动脉粥样硬化进展

为了探讨LPA 16:0对体内胆固醇水平的影响，研究人员利用含有10mg/kg LPA 16:0的饲料给与LDLR-/-小鼠（模拟人类FH）和野生型（WT）C57BL/6J小鼠连续干预4周。结果发现，补充LPA16:0可以诱导LDLR-/-和WT小鼠血浆和肝组织中的总胆固醇水平、血浆低密度脂蛋白胆固醇的显著升高，在高胆固醇饮食（HCD）添加了10mg/kg LPA 16:0，连续喂养八周后，LDLR-/-小鼠主动脉出现明显的动脉粥样硬化病变（图3）。

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图3 饮食中补充 LPA 16:0 对 LDLR-/-小鼠胆固醇水平和动脉粥样硬化的影响

4. 抑制自分泌运动蛋白（ATX）介导的LPA 16：0的产生，可以显著改善FH小鼠血症异常

在分泌运动蛋白（ATX）介导的溶血磷脂酶D活性作用下，LPA主要由LPCs衍生而来。因此，研究人员进一步研究了“ATX-LPA 16:0”代谢轴在调节LDLR-/-小鼠胆固醇水平中的作用机制。研究人员对LPA 16:0处理小鼠、ATX抑制剂处理小鼠和空白对照小鼠的肝脏组织进行了转录组学分析。结果显示，在LPA 16:0处理组的肝组织中，胆固醇酯水解基因LIPA和胆固醇排泄基因ABCG8的mRNA和蛋白水平显著降低。此外，胆汁酸合成相关基因CYP27A1、CYP7A1和CYP39A1的mRNA和蛋白水平也显著降低，同时六种初级胆汁酸的水平也显著下降。相反，ATX抑制剂能够显著抑制LPA 16:0的水平，并提高三种CYP450酶的表达水平，同时增加LDLR-/-小鼠肝组织和粪便中胆汁酸的生成。

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图4 LPA 16:0 和 ATX 抑制剂对 LDLR-/- 小鼠肝脏胆固醇排泄和胆汁酸合成的影响

本研究系统性地绘制了家族性高胆固醇血症（FH）患者和普通高胆固醇血症患者的血浆甘油磷脂特征图谱。结果显示，在纯合子型FH（HoFH）或杂合子型FH（HeFH）患者中，LPA类甘油磷脂水平显著升高，尤其是LPA 16:0。进一步分析发现，LPA 16:0在FH患者中与胆固醇水平呈显著相关性，并通过调控胆固醇外流和胆汁酸代谢途径，显著升高FH模型小鼠的循环胆固醇水平。本研究的结果有望为FH脂代谢异常提供新的见解和潜在干预靶点。

秦彦文，首都医科大学附属北京安贞医院，教授，研究所办公室主任，本文通讯作者。北京生理科学会，副理事长，血管医学专业委员会主任委员。入选“北京市百千万人才工程”、“北京市卫生系统高层次人才学科骨干” 、“北京市组织部优秀人才”。长期从事家族性高胆固醇血症、动脉瘤、高血压、动脉粥样硬化候选靶点及冠心病遗传学领域工作。近年来在Pharmacol Ther、 Cardiovascular research、 Circulation Research、 J Am Heart Assoc等国际学术刊物上发表 SCI文章 64 篇（累积引用次数达955次）。主持科技部重点研发课题1项；2030四大慢病课题1项；主持国家自然科学基金5项；国家自然基金重大研究计划1项；北京自然科学基金2项；北京市卫计委、财政项目5项。

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来源：身体有话说