摘要：肝脏是人体中负责药物代谢、生物转化及毒性物质清除的核心器官，在药物研发流程中占据至关重要的地位。药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury, DILI）是新药研发失败、临床试验中止乃至上市药物退市的主要原因之一，其风险贯穿药物生命周期的各
转自：ACROBiosystems官方
肝毒性评估
传统路径的局限与突破型新模型的迫切需求
肝脏是人体中负责药物代谢、生物转化及毒性物质清除的核心器官，在药物研发流程中占据至关重要的地位。药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury, DILI）是新药研发失败、临床试验中止乃至上市药物退市的主要原因之一，其风险贯穿药物生命周期的各个阶段。据统计，约60%具有潜在肝毒性的药物，在临床前阶段（如动物实验或传统细胞模型）未能被有效识别（即出现“假阴性”结果），直至进入临床试验才暴露毒性。这不仅造成巨大的研发资源浪费，更严重威胁患者用药安全。
DILI的多种化学诱因与临床表现形式
为了降低DILI风险、提高毒性预测准确性，建立可靠的毒理学评估体系成为新药开发中的关键环节。目前，主流毒理学评估方法主要包括：
• 动物模型（如狗，小鼠、恒河猴等）：虽具系统完整性，但面临伦理争议大、成本高、跨物种差异显著等挑战。许多药物在动物模型中表现安全，却在人体中诱发严重肝损伤。
• 二维人源细胞模型（如HepG2、PHH等）：
尽管具有人类背景，但在培养过程中，肝细胞代谢酶活性迅速下降，且缺乏三维微环境，缺少细胞间相互作用，难以真实模拟肝功能。同时在检测胆汁淤积、多靶点协同毒性及慢性低剂量毒性等方面存在明显局限。
因此，亟需一种兼具人源背景、结构仿生性强、功能长期维持且适配高通量筛查的新型体外肝毒性模型。
肝脏类器官模型
迈向精准药物毒性测试的体外解决方案
类器官（Organoids）是由干细胞在三维培养条件下自组织形成的微型器官结构，具备一定的组织分层和功能。肝脏类器官（Liver Organoids）通常由人诱导多能干细胞（iPSC）或成体干细胞分化而来，能够形成包含肝实质细胞（如肝细胞）和非实质细胞（如胆管细胞、星状细胞）等多种细胞类型的复杂结构。这种高度仿生的多细胞组成，使肝脏类器官能够更准确地模拟体内肝脏的代谢功能和毒性反应，成为继动物模型和二维细胞模型之后的理想替代方案。
类器官与其他系统在肝病模型中的比较
自2013年荷兰Hubrecht研究所首次构建出人源肝脏类器官以来，其在药物诱导肝毒性评估中的优势不断得到验证。与此同时，政策层面也为该技术的发展持续注入动能：
> 2021年9月，FDA发布白皮书，将类器官、器官芯片等先进体外模型纳入DILI安全性评估体系；
> 2025年4月，FDA宣布逐步取消对抗体类药物的动物试验要求，鼓励采用类器官、器官芯片、人工智能等新方法（NAMs）；
> 2025年4月，NIH成立验证与应用办公室（ORIVA），推进NAMs技术的开发与标准化；
> 2025年7月，NIH宣布将不再资助纯动物实验项目，所有新资助项目必须纳入器官芯片、计算机建模或人工智能等NAMs。
随着政策加持与技术进步的双轮驱动，肝脏类器官在药物研发各阶段的应用场景日益丰富。在药物毒理检测方面，它能够识别代谢依赖性或隐匿性毒性药物，弥补传统模型在低剂量慢性毒性和胆汁淤积毒性检测中的不足；在药物代谢研究中，肝脏类器官能够稳定表达多种关键代谢酶，适用于评估细胞色素P450（CYP）酶诱导、胆红素代谢等药代动力学指标。同时，它还可用于构建脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（MASH）、胆汁淤积等疾病模型，支持机制研究和药物筛选。凭借这些优势，肝脏类器官正在逐步成为临床前安全性评价中的体外替代方案，推动药物开发向更高效、更安全的方向发展。
类器官在生物医学中的应用
ACRO人iPSC来源肝脏类器官
从规模化生产到毒理学验证
作为国内类器官产业化的先行者，ACROBiosystems百普赛斯依托深厚的技术积淀，拥有稳定可靠、可规模化生产的人iPSC来源肝脏类器官产品。
成熟工艺：高效分化，简化流程
利用ACRO自主开发的肝脏类器官分化试剂盒，无需基质胶，仅需约24天即可将iPSC稳定分化为肝脏类器官。这种简化的流程确保了批次间的一致性和可重复性，为大规模应用奠定了坚实的基础。
肝脏类器官分化时间表
结构仿真：再现肝脏关键细胞组成
免疫荧光染色显示，类器官中包含多种关键肝脏细胞类型：表达血小板内皮细胞黏附分子1（CD31）的血管内皮细胞在肝脏类器官表面和内部均有分布，表达白蛋白（ALB）的肝实质细胞和表达细胞角蛋白19（CK19）的胆管细胞也清晰可见，且胆管细胞主要分布于肝脏类器官的外周区域。这一特征模拟了天然肝脏组织的极性结构——在肝小叶中，肝细胞位于中央区域，而胆管细胞则分布在外周的门管区附近。
iPSC来源的肝脏类器官的细胞组成特征
应用价值：强大的药物肝毒性预测能力
☛ 利用肝脏类器官模拟炎症反正
在高脂高糖刺激的基础上，加入脂多糖（LPS）处理肝脏类器官。结果表明，LPS显著诱导了先天免疫相关因子（如IL家族蛋白）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的上调，说明肝脏类器官能够有效地模拟肝脏在病理刺激下的炎症反应及相关通路的激活。
高脂高糖刺激和LPS处理诱导肝脏类器官内炎症因子表达水平上调
☛ 利用肝脏类器官评估药物对细胞活率的影响
使用肝毒性阳性药物曲格列酮（Troglitazone）处理肝脏类器官，并通过AO/PI（吖啶橙/碘化丙啶）双染法检测细胞活力。结果显示，处理组中红色荧光信号（指示死细胞）显著增强，细胞死亡率显著升高。这表明，肝脏类器官可有效模拟药物对肝细胞的直接损伤作用，具备可靠的药物肝毒性评估能力。
曲格列酮处理后肝脏类器官细胞活率下降
☛ 利用肝脏类器官评估药物诱导的氧化应激反应
使用肝毒性阳性药物对乙酰氨基酚（APAP）处理肝脏类器官，利用活性氧（ROS）特异性荧光探针检测细胞内ROS的累积情况，以评估药物诱导的氧化应激反应。结果显示，APAP处理显著提高了类器官内的ROS水平，红色荧光信号的强度和分布范围均明显增强，表明肝脏类器官能够有效模拟氧化应激引起的肝损伤。
作为肝毒性评价中常用的阳性对照药物，APAP在肝脏中需经CYP酶系代谢生成毒性中间体N-乙酰基-对苯醌亚胺（NAPQI），进而诱导肝损伤。因此，APAP诱导的ROS累积效应也验证了ACRO肝脏类器官具备相关酶活性，能够有效模拟药物代谢反应。
APAP处理引起肝脏类器官ROS水平上升
覆盖多种类器官模型
全面赋能药物开发
除肝脏类器官外，ACROBiosystems还提供心脏、脑、肠道、肺等多类型类器官产品，并覆盖从模型构建到应用验证的一站式解决方案，助力药物研发更高效、更精准。
五大优势
1. 细胞种类丰富：每种类器官均包含多种细胞类型，能精准再现各器官的生理结构和功能，全面模拟真实器官反应。
2. 批次内稳定，适用于高通量应用：通过标准化的iPSC体系和稳定的培养平台，确保各批次产品之间的一致性和高可重复性，能够满足高通量药物筛选和毒性评估的需求。
3. 数据支持，助力药企验证机制：提供全面的药物筛选测试服务，支持药物申报和安全机制研究，帮助药企在早期研发阶段精准评估药物的安全性和效果。
4. 配套服务完善，技术支持到位：提供详细的操作手册、专业的使用培训、定制化服务以及联合实验设计，确保您的研究工作顺利进行。
5. 灵活的产品形式与运输方式：可提供即用型或冻存型类器官，并配套专用的基础培养液、毒性诱导方案等资源，助力您的药物研究和开发。
参考文献
1. Weaver R J, Blomme E A, Chadwick A E, et al. Managing the challenge of drug-induced liver injury: a roadmap for the development and deployment of preclinical predictive models[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2020, 19(2): 131-148. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0048-x
2. Afonso M B, Marques V, Van Mil S W C, et al. Human liver organoids: From generation to applications[J]. Hepatology, 2024, 79(6): 1432-1451.
3. Yang S, Hu H, Kung H, et al. Organoids: The current status and biomedical applications[J]. MedComm, 2023, 4(3): e274.
来源：新浪财经