傅佩芬教授：解析DESTINY-Breast系列最新进展，展望临床发展前景

摘要：2024年12月10~13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国圣安东尼奥隆重举行，汇聚了一年来乳腺癌领域的最新研究成果。在抗HER2治疗方面，德曲妥珠单抗（T-DXd）不仅对HER2阳性乳腺癌二线治疗带来了显著的生存获益和生活质量改善，还为H

编者按：2024年12月10~13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国圣安东尼奥隆重举行，汇聚了一年来乳腺癌领域的最新研究成果。在抗HER2治疗方面，德曲妥珠单抗（T-DXd）不仅对HER2阳性乳腺癌二线治疗带来了显著的生存获益和生活质量改善，还为HER2低表达（HER2-low）开辟了全新的抗HER2治疗策略，在乳腺癌治疗史上留下了浓墨重彩的一笔。此次SABCS会上，DESTINY-Breast03、06、12研究深入挖掘，再展风采；TROPHY研究、T--DXd真实世界研究开拓进取，开发更大治疗潜能。“肿瘤瞭望”于SABCS会议现场特别采访浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授，解析DESTINY-Breast系列最新进展，展望未来T-DXd在HER2阳性乳腺优势人群选择以及一线治疗应用的发展前景。

《肿瘤瞭望》：今年SABCS大会不仅公布了DESTINY-Breast系列研究的深挖结果，更探索了前线应用、新的组合等多个方面研究热点。请您谈谈T-DXd的应用现状？其对患者生活质量带来了哪些改善？

傅佩芬教授：目前，T-DXd已经成为HER2阳性晚期乳腺癌以及HR+/HER2-low晚期乳腺癌的二线标准治疗方案。T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌应用的适应症主要源于DESTINY-Breast03研究中T-DXd与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的头对头比较，结果显示T-DXd vs T-DM1的中位无进展生存期（PFS）为28.8个月vs 6.8个月[1]，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）更新的中位生存期（OS）为52.6个月 vs 42.7个月[2]。

在HER2-low方面，T-DXd作为标准治疗策略则主要源于DESTINY-Breast04研究。在该研究中，T-DXd较医生选择化疗方案（TPC）在全人群的mPFS为9.9个月 vs 5.1个月[3]，mOS为22.9个月vs 16.8个月，且在HR+人群获益更为显著[4]。在DESTINY-Breast04研究的基础上，DESTINY-Breast06研究对T-DXd在HR+/HER2-low、乃至HR+/HER2超低表达（HER2-ultralow）患者中的应用效果予以进一步验证，并显示了较好的治疗效果：T-DXd vs TPC在全人群中盲法独立中央审查(BICR)评估的mPFS为13.2个月 vs 8.1个月[5]。

此次SABCS年会则进一步公布了DESTINY-Breast06研究的附加分析结果，为临床带来了更多启迪：第一，无论一线CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）+内分泌治疗后进展快慢，T-DXd均较TPC存在更优疗效，且对于进展速度较快患者具有更好的疗效趋势；第二，在内分泌治疗原发耐药和继发耐药人群中，T-DXd较TPC亦存在较好的获益（图1）；第三，无论患者肿瘤负担如何，T-DXd也较TPC具有更好疗效，且在疾病负荷较轻（基线＜3个转移部位）患者中，T-DXd的PFS具有更好的改善趋势[6]。

图1. CDK4/6i经治后不同TTP亚组和原发/继发耐药人群的PFS表现

基于上述一系列的循证医学证据，T-DXd已成为国内外指南一致推荐用于HER2阳性及HER2-low乳腺癌二线及其后治疗的标准治疗方案。然而在真实世界的临床应用方面，我们关注到此次SABCS有一项覆盖全球的、探索HER2阳性晚期乳腺癌真实世界治疗策略与指南差异的HER2 REAL研究。该研究此次公布了巴西队列的研究结果，显示在巴西对HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中，一线治疗首选方案为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗方案，二线首选方案为T-DM1方案，三线首选方案为曲妥珠单抗+化疗，与现行指南推荐存在极大差异，研究者指出可能与药物准入有关[7]。由此思之，我国此前T-DXd亦不在医保，可及性存在一定困难，在国内的指南推荐级别及临床应用中也受到了一定的限制。如今，最新的医保目录已将T-DXd纳入医保范围，并将于2025年执行，势必将极大提升T-DXd的可及性与可支付性，从而使之在中国晚期乳腺癌的临床应用更为普及。

T-DXd的普及不仅带来了临床疗效的提升，也带来了生活质量的改善。我们注意到此前的DESTINY-Breast03研究、DESTINY-Breast04研究生活质量分析或患者报告的结局（PRO）均显示了T-DXd较对照组取得的生活质量改善。此次SABCS也发布了DESTINY-Breast12研究T-DXd对于伴/不伴脑转移患者健康相关生活质量（HRQoL）以及神经功能的影响[8]。该研究结果显示，在非脑转移队列，T-DXd治疗过程中的“欧洲癌症研究治疗组织癌症患者生命质量测定量表（EORTC QLQ C-30）”评分中：认知功能（CF）出现临床意义恶化的患者比例为44.9%，四分之一分位到症状恶化时间（TTD）为2.7个月（图2）。

图2. 非脑转移队列EORTC QLQ C-30各项评分的四分之一分位TTD、6个月/12个月无临床意义恶化率

在脑转移队列，T-DXd治疗过程中的EORTC QLQ C-30评分中：CF出现临床意义恶化的患者比例为45.3%，四分之一分位TTD为2.1个月。从而提示无论是否有脑转移，T-DXd均能保障HER2阳性晚期患者的HRQoL和神经功能。

《肿瘤瞭望》：在此次会议中，研究者对DESTINY-Breast03研究进行了生物标志物的探索，旨在发掘基线基因突变对预后的影响。请问此次探索带来了怎样的结果？对临床实践以及未来研究具有怎样的价值？

傅佩芬教授：此次SABCS会议所公布的DESTINY-Breast03综合分析，探索了探索了基线基因组变异是否可以预测T-DXd疗效。此项分析里涉及的基线基因组改变包括PI3K、HRD、BRCA1/2、TP53以及血浆HER2基因拷贝数。在上述不同基因组改变中，T-DXd均较T-DM1保持了疗效优势，目前暂未发现可预测T-DXd疗效的基因组变异（图3）。另外，研究发现T-DXd治疗后出现的拓扑异构酶1（TOP1）突变代表了DB03研究中有限数量患者的潜在耐药机制，但因此类病例数量较少，需要进一步探索[9]。

图3. 基线不同生物标志物亚组中T-DXd vs T-DM1的PFS风险比

在现有研究所探索的基因中，无论HER2阳性患者基线基因突变状况如何，T-DXd较T-DM1在各基因突变下均保持了疗效优势。因此，我们下一步需要进一步的研究来评估新出现突变对治疗的影响。展望未来，我认为生物标志物的探索将大有可为，诸如针对PD-L1表达、TILs表达、ctDNA检测等肿瘤基因或免疫状态的探索，将有助于我们进一步筛选T-DXd的优势治疗人群或耐药人群。

《肿瘤瞭望》：本次SABCS公布的TROPHY研究对T-DXd联合吡咯替尼一线治疗晚期HER2阳性乳腺癌展开了探索。请您分享一下该研究结果，您对T-DXd治疗HER2阳性乳腺癌的线序前移有怎样的期待？

傅佩芬教授：此次SABCS会议上，徐兵河院士牵头的T-DXd+吡咯替尼一线治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的多中心、单臂Ⅰb/Ⅱ期TROPHY临床研究公布了初步结果[10]。Ⅰb期主要评估安全性和耐受性，并确定Ⅱ期剂量（RP2D）；Ⅱ期评估T-DXd+吡咯替尼的疗效及安全性（图4）。

图4. TROPHY研究设计

初步结果显示，截至2024年6月底，5名患者接受了T-DXd联合吡咯替尼，中位随访3.5个月未见4级-5级不良事件，4例可评估患者均取得部分缓解，初步显示了可控的安全性和抗肿瘤活性。因此，该联合方案的应用非常值得期待。

2024 ASCO年会也公布了T-DXd±帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性乳腺癌的Ib/II期多中心、开放标签DESTINY-Breast07研究的剂量扩展中期结果。T-DXd单药组75例，T-DXd联合帕妥珠单抗组50例，中位随访时间分别为23.9个月和25.3个月，单药组与联合组分别仍有62.7%及56%患者继续接受治疗。两组确认的ORR分别为76.0%和84.0%（图5），12个月的PFS率分别为80.8%和89.4%。常见不良反应仍然以消化道反应和骨髓抑制为主[11]。

图5. DESTINY-Breast07研究T-DXd±帕妥珠单抗的ORR

T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌二线应用展现了惊艳的疗效；在一线应用的探索中，除了上述研究外，还有如DESTINY-Breast09（NCT04784715）也在探索T-DXd±帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效及安全性。此类研究数据正在陆续披露，令人充满期待。

参考文献

[1] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2023 Feb 18;401(10376):556. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00045-9]. Lancet. 2023;401(10371):105-117. doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5

[2] Erika P. Hamilton, Sara A. Hurvitz, Seock-Ah Im, et al., Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. JCO 42, 1025-1025(2024). DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.1025

[3] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690

[4] S. Modi, W. Jacot, 376O - Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of the randomized, phase III DESTINY-Breast04 study. 2023 ESMO 376O.

[5] Curigliano G, Hu XC, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.

[6] Aditya Bardia, Xichun Hu, Rebecca Dent, et al. 2024 SABCS LB1-04: Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physicians choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINY-Breast06. 2024 SABCS abs#3676

[7] Carlos Barrios, Centro de Pesquisa em Oncologia, Hospital São Lucas, et al. 2024 SABCS P5-05-25 Real world Treatment for HER2 positive HER2 Metastatic Breast Cancer Patients and Compliance to Guideline Recommendations HER2 REAL Brazil Cohort. 2024 SABCS abs#1571

[8] Nadia Harbeck, Eva Ciruelos, Guy Jerusalem, et al. 2024 SABCS PS14-10: Effects of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) on health-related quality of life (HRQOL) & neurological function in patients (pts) w/ HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINY-Breast12(DB-12) results. 2024 SABCS abs#3641

[9] William Jacot, Seock-Ah Im, Sherene Loi, et al. PS8-03: Exploratory biomarker analysis of Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs Trastuzumab emtansine (T-DM1) efficacy in human epidermal growth factor receptor 2positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) in DESTINY-Breast03 (DB-03). 2024 SABCS abs# 768

[10] Huihui Li, Huiping Li, Binghe Xu, et al. 2024 SABCS P5-05-09 Trastuzumab deruxtecan combined with pyrotinib in first-line HER2-positive unresectable or metastatic breast cancer: an exploratory, multi-center, single-arm. phase Ib/II study TROPHY. 2024 SABCS abs#825

[11] Fabrice Andre, Erika P. Hamilton, Sherene Loi, et al., DESTINY-Breast07: Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd + pertuzumab in patients with previously untreated HER2+ mBC. JCO 42, 1009-1009(2024). DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.1009