复旦大学基因治疗耳聋临床研究登上Cell子刊封面

摘要：2024 年 1 月，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来团队等在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）上发表临床研究论文，在因 OTOF 双等位基因突变而听力严重障碍的患儿中进行了 AAV 介导的单耳基因治疗，结果显示，该基因疗法具有良好的安全性和有

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

常染色体隐性遗传性耳聋 9 型（DFNB9）由OTOF基因突变引起，其特征为先天性或语前重度至极重度双侧听力损失，占遗传性耳聋的 2%-8%。

2024 年 1 月，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来团队等在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）上发表临床研究论文，在因 OTOF 双等位基因突变而听力严重障碍的患儿中进行了 AAV 介导的单耳基因治疗，结果显示，该基因疗法具有良好的安全性和有效性，接受治疗的患儿获得了稳健的听力恢复和语言感知能力的改善。2024 年 6 月，舒易来团队在Nature Medicine期刊发表临床研究论文，进行了双耳基因治疗，再次证实了该基因疗法良好的安全性和有效性。

DFNB9 患者的听力恢复涉及多方面的生理机制，包括内耳毛细胞突触小泡释放的恢复以及中枢听觉通路的神经可塑性重组。进一步了解治疗后的听觉恢复过程对于优化临床评估至关重要。

近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授团队在 Cell Press 旗下医学旗舰刊Med上发表了题为：Audiological characteristics following gene therapy in patients with autosomal recessive deafness 9 的临床研究论文【3】。该论文还被选为本期封面论文。

该研究通过对 DFNB9 耳聋患者在接受 AAV 基因治疗后的各项听力学检查数据进行分析，揭示了基因治疗后患者听力学特征的动态变化，为科学评估基因治疗后的听力恢复效果及优化治疗策略，提供了重要科学依据。

该研究展示了接受基因治疗的 DFNB9 患者的纵向听力学数据，强调了听性脑干反应（ABR）和听性稳态反应（ASSR）是评估听力恢复的可靠客观工具。所有参与者在 13 周内均表现出明显的 ABR V 波，到第 52 周时，部分患者出现了 I 波和 III 波，这表明听觉通路出现了积极的变化。在封面插图中，远处的月亮勾勒出患者耳朵的轮廓。海浪中的基因图案象征着基因疗法的注入。三个上升的波浪——分别代表 ABR、PTA 和 ASSR 的协同移动，反映了听力学评估之间的相关性。三只海鸥穿过最上面的波浪，代表 ABR 的 I 波、III 波和 V 波，作为听觉功能恢复的标志。整体图像传达了从基因干预到听力恢复的进程。

10 名患者中，包括此前报道的 5 名接受单耳基因治疗和 5 名接受双耳基因治疗患者。主要评估的听力学方法包括听性脑干反应（ABR）、多频稳态诱发反应（ASSR）、纯音测听（PTA），以及耳声发射（DPOAE）。

基因疗法对常染色体隐性遗传性耳聋 9 型（DFNB9）患者展现出广阔前景，相关临床试验（ChiCTR2200063181）正在进行中。深入研究治疗后听力学特征的变化，对优化患者听力恢复的监测和评估至关重要。

为了进一步了解患者基因治疗后听力学特征变化并优化康复评估策略，研究团队对首批参与临床研究的 10 名 DFNB9 患者（5 名接受单耳基因治疗，5 名接受双耳基因治疗）在不同时间点的听力学数据进行了深入分析，包括：听性脑干反应（ABR）、听性稳态诱发反应（ASSR）、畸变产物耳声发射（DPOAE）和纯音测听（PTA）测试。

结果显示：

ABR 特征变化：治疗后 13 周，所有受试者均观察到清晰的 ABR V 波；至52周时，部分受试者可见明确的 ABR 波 I 和波 III。85 分贝声强下，1 kHz 刺激的 ABR V 波潜伏期从 4 周的 9.220 毫秒显著缩短至 52 周的 8.190 毫秒，且 V 波振幅呈上升趋势。

阈值相关性：0.5–4 kHz 频率范围内，PTA、ABR 及 ASSR 阈值之间存在显著相关性。

DPOAE 变化：治疗后 26 周，DPOAE 信号信噪比与治疗前无显著差异，且治疗前 SNR 与治疗后 ABR 阈值无显著关联。

该研究的亮点：

DFNB9 患者在接受基因治疗后，ABR 波出现显著改善；

在 0.5-4 kHz 范围内，PTA、ABR 和 ASSR 之间存在正相关关系；

研究结果加深了对与基因疗法对听觉通路影响的理解。