摘要：一、引言：艾滋病，自其被发现以来，始终是全球公共卫生领域备受瞩目的焦点难题。尽管历经数十年不懈努力，艾滋病防治工作已斩获诸多显著成效，抗病毒疗法从无到有、日臻完善，使无数患者生命得以延续、生活质量显著提升，感染人数增长态势亦得到一定程度遏制。然而，全球每年仍有

自 1996 年高效抗逆转录病毒治疗（HAART）问世，艾滋病从致命绝症渐次演变为可控慢性疾病，大幅降低艾滋病相关死亡率，延长患者生存期、改善生活质量，HAART 借联合多种作用机制抗病毒药物，靶向病毒复制周期关键环节（逆转录、整合、转录、翻译、装配与释放），强力抑制病毒复制、减缓疾病进程、降低传播风险，部分患者经规范治疗实现病毒载量长期低水平或检测不到，免疫功能重建接近正常水平，回归正常生活与工作。

但 HAART 非尽善尽美，存在药物副作用（胃肠道不适、肝肾功能损害、代谢紊乱、骨髓抑制、神经精神症状等）、服药依从性要求严苛（复杂给药方案、定时定量服用、长期坚持）、耐药性问题突出（病毒变异致药物靶点改变、疗效衰减甚至失效）、治疗成本高昂（药物研发成本、专利保护、长期服药经济负担、资源匮乏地区可及性受限）及无法根治病毒（病毒潜伏库持续存在，免疫激活或治疗中断易致病毒反弹复发）等短板，成为艾滋病防控持续优化升级瓶颈。

艾滋病疫苗研发堪称医学科研领域 “烫手山芋”，HIV 病毒遗传多样性（基因亚型、重组变异）、包膜糖蛋白高度变异性与免疫逃逸机制（糖蛋白结构多变躲避抗体识别、诱导非中和抗体干扰免疫应答、潜伏感染逃避免疫监视）致使传统疫苗设计策略屡屡碰壁。全球众多科研团队耗费巨额资金与漫长时间，开展大规模临床试验（RV144 试验仅获 31.2% 保护率），但迄今仍未成功研制出安全有效、具广泛保护性的艾滋病疫苗，成为艾滋病彻底攻克道路上难以逾越的障碍。

HIV 衣壳蛋白呈近球形二十面体对称结构，由约 1300 个衣壳蛋白单体自组装而成，内部包裹病毒基因组RNA 及关键酶（逆转录酶、整合酶、蛋白酶），为病毒遗传物质提供物理屏障与稳定微环境，保护其免受核酸酶降解与宿主免疫因子攻击；介导病毒基因组转运，借与宿主细胞因子互作（核孔蛋白、转运蛋白、细胞骨架成分）引导病毒核心精准入核，助逆转录病毒 DNA 整合宿主基因组；参与病毒粒子组装与释放，与其他结构蛋白（包膜蛋白、基质蛋白）协同调控病毒颗粒形态发生、成熟释放，且于病毒生命周期各阶段动态变化（组装时聚合、去包膜时解离、感染新细胞再组装），为病毒增殖传播核心枢纽，成为抗 HIV 药物研发关键靶点。

Lenacapavir 为小分子化合物，以高亲和力特异性结合 HIV 衣壳蛋白特定区域（如六聚体亚基间界面），干扰衣壳蛋白正常组装与解离动态平衡。结合后诱导衣壳蛋白构象畸变，阻碍其有序聚合形成稳定衣壳结构，致病毒粒子组装缺陷无法成熟释放；干扰病毒基因组转运入核，阻断衣壳蛋白与宿主细胞转运因子正常互作，使病毒基因组滞留胞质无法整合复制；影响病毒感染性与复制能力，削弱病毒对宿主细胞吸附侵入效率、干扰逆转录及后续复制转录进程，从多环节精准狙击 HIV 生命周期，抑制病毒传播感染、控制病情进展，其独特作用机制填补艾滋病药物靶点空白，为艾滋病治疗开辟全新路径。

细胞实验中，Lenacapavir 对不同 HIV 毒株（实验室适应株、临床分离株；不同亚型、耐药毒株）呈强效抑制活性，浓度梯度依赖性抑制病毒复制，半数抑制浓度（IC50）达纳摩尔级别，保护细胞免受病毒感染致细胞病变死亡，且与现有抗病毒药物（逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂）协同增效，联合用药抗病毒活性显著强于单药，拓宽抗病毒谱、增强抑制深度、延缓耐药产生。动物模型（人源化小鼠、猴免疫缺陷模型）研究显示，Lenacapavir 预防性给药显著降低病毒感染率、延长潜伏期、减缓发病进程，改善动物生存质量与生存期，药代动力学研究明确其良好吸收、分布、代谢与排泄特征，为临床试验奠定坚实理论与实践根基。

若广泛推广应用 Lenacapavir 作为暴露前预防（PrEP）手段，有望重塑全球艾滋病传播态势。依模型预测，高流行区大规模普施可短期锐减新发感染数，长期扭转流行趋势、降低流行率，尤其对高危人群（性工作者、静脉吸毒者、男男性行为者、多性伴人群）防护意义深远，与其他防控策略（健康教育、安全套推广、HIV 检测咨询、抗病毒治疗）协同构筑多层次、全方位预防网络，形成防控合力，弥补现有预防短板（依从性不佳、保护效力局限、覆盖人群不足），为全球艾滋病防治 2030 年终结艾滋病流行目标注入强劲动力。

促使各国政府与国际组织重新审视调整艾滋病防控政策规划，将 Lenacapavir 纳入国家 PrEP 指南与采购计划，加大研发投入、加速注册审批、保障药物供应、优化配送体系，消除获取障碍；推动艾滋病防治资源精准配置，聚焦高危人群干预、提升预防服务质量效率、强化监测评估体系，依药物特性创新预防模式（社区注射服务、家庭自我注射培训、依从性支持项目），以政策引领驱动艾滋病防治体系升级变革、迈向精准高效新时代。

众多病毒衣壳结构功能保守，虽序列差异但组装解离、基因组保护转运及与宿主互作核心机制相似，为广谱抗病毒药物研发带来希望。Lenacapavir 成功为靶向衣壳蛋白药物开发开辟道路，激发探索衣壳抑制剂对抗流感病毒（阻断核蛋白组装影响复制转录）、疱疹病毒（干扰衣壳转运抑制病毒成熟释放）、乙肝病毒（破坏衣壳稳定阻碍基因组包装）等其他病毒性疾病热情，拓展抗病毒药物靶点库，改写抗病毒治疗规则，催生新一代抗病毒药物问世。

Lenacapavir 与现有抗病毒药协同增效为联合治疗提供新思路，未来设计多元联合抗病毒方案时，可纳入衣壳抑制剂提升疗效、延缓耐药。如艾滋病治疗构建含衣壳抑制剂、逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂的 “鸡尾酒” 疗法，多靶点围剿病毒；其他病毒病依病毒复制周期与病理特性，组合衣壳抑制剂与靶向病毒吸附侵入、核酸复制、蛋白合成、免疫调节药物，实现精准、强效、持久抗病毒目标，开启病毒性疾病联合治疗新篇章。

Lenacapavir 作为具新型作用机制的注射型艾滋病药物，凭借对 HIV 衣壳蛋白靶向抑制成就非凡预防效果，为艾滋病防治带来革命性曙光，开启降低感染率新时代，驱动公共卫生政策创新优化、助力全球防艾目标冲刺；其对衣壳抑制剂研究的启发更为攻克病毒性疾病点亮明灯，引领全球医学科研聚焦病毒衣壳靶点，探索广谱抗病毒新策略，从艾滋病突破辐射多领域，有望重塑病毒病治疗格局、守护全球公共卫生安全，在医学发展征程中留下浓墨重彩的创新篇章、持续释放深远影响，成为推动医学进步的强大引擎。

来源：医学顾事