ctDNA技术引领早期结直肠癌精准治疗变革：2025 ASCO GI进展

摘要：1 ctDNA预后预测价值的重大突破循环肿瘤DNA（ctDNA）作为液体活检的核心标志物，在2025年ASCO GI大会上多项研究中证实了其在早期结直肠癌预后分层中的核心价值。

使用数据和表格介绍ctDNA在预后分层中的核心价值及临床证据。

通过临床研究案例说明ctDNA如何指导治疗降阶。

分析ctDNA在直肠癌保肛决策中的作用。

对比不同检测技术性能，介绍突变与甲基化标志物的应用。

总结针对MRD阳性患者的干预措施及疗效。

列举标准化、成本等现实障碍及解决方案。

1 ctDNA预后预测价值的重大突破循环肿瘤DNA（ctDNA）作为液体活检的核心标志物，在2025年ASCO GI大会上多项研究中证实了其在早期结直肠癌预后分层中的核心价值。

BESPOKE CRC研究作为该领域规模最大的前瞻性研究之一，纳入了1166例Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者，结果显示术后ctDNA状态与患者预后存在惊人关联：

具体而言，Ⅱ期患者中ctDNA阳性者的疾病复发风险是阴性者的11.23倍（95%CI：6.43-19.62），而Ⅲ期患者中这一风险比也高达8.33倍（95%CI：5.89-11.78）。更值得注意的是，首次随访监测点（通常为术后4-8周）的ctDNA阳性状态与预后的相关性更为显著（HR=20.63，95%CI：14.37-29.61），凸显了术后早期ctDNA检测的时效价值。

在多项研究中得到进一步验证。北京大学人民医院开展的胃肠道间质瘤（GIST）研究中，44例高危患者术后接受纵向ctDNA监测，结果显示持续ctDNA阴性患者的生存率显著高于阳性患者（p=0.025）。更引人注目的是，对于未规律接受辅助治疗的患者群体，ctDNA监测在预测复发方面实现了100%的敏感性和阴性预测值，意味着这一技术能近乎完美地识别低风险患者，为治疗降阶决策提供可靠依据。

该研究通过对1391例转移性结直肠癌（mCRC）患者的组织样本和ctDNA检测结果分析，定义了“NeoRAS WT”亚型——即治疗前RAS突变型患者治疗后转为野生型状态。这一特殊群体的中位总生存期达45.6个月，虽低于持续RAS野生型组，但显著高于持续RAS突变型组，为临床预后评估提供了新的分子维度。

2 治疗决策优化与降阶新策略ctDNA指导下的治疗决策正从传统的“阶段导向”向“风险导向”模式转变，其核心价值在于精准识别化疗的真正受益人群。

在ctDNA阴性的Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者中，无论是否接受辅助化疗，其2年无病生存率均保持在90%左右。这一发现具有革命性意义——意味着近半数传统上需接受化疗的Ⅱ期患者和部分低危Ⅲ期患者可安全避免不必要的治疗毒性。这一数据为治疗降阶提供了循证基础，将显著改善患者生活质量并降低医疗成本。

BESPOKE研究中，尽管MRD阳性患者接受辅助化疗后生存有所改善，但其2年DFS仍仅为40%，凸显了传统化疗方案对该人群的不足。针对这一难题，

ALTAIR研究探索了更具针对性的干预策略：在根治性切除术后ctDNA持续阳性的结直肠癌患者中，使用曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI）进行预防性治疗。

结果显示，在Ⅳ期达无疾病状态（NED）的患者中，FTD/TPI组DFS较安慰剂组显著改善（HR=0.53，95%CI：0.32-0.87；P=0.012），为这一高危群体提供了新的治疗选择。

桐树基因开发的“诊心安-ctDNA”技术平台在识别“NeoRAS WT”患者方面表现优异，治疗前组织与血液突变一致率达80%。这一技术突破使临床医生能够准确捕捉肿瘤分子状态的动态演变，为个体化治疗决策提供实时依据。同时，针对PI3K通路异常的结直肠癌患者，低剂量阿司匹林在随机对照试验中展现出显著降低3年复发率的疗效，为分子定义亚群提供了非化疗预防方案。

。Ⅱ期NEO研究（CCTG CO.28）对58例淋巴结阴性（N0）T1~T3直肠癌患者进行ctDNA动态监测，结果显示新辅助化疗后ctDNA阳性率从治疗前的46%显著下降至9%（P

ctDNA检测技术领域在2025年迎来质的飞跃，主要体现在灵敏度提升、多组学整合和标准化推进三大方向。MONSTAR-SCREEN-3研究采用全基因组测序（WGS技术，相比传统外显子测序，

检测到的基因突变数量增加约100倍，特别是覆盖了大量位于非编码区的突变，显著提升了检测的全面性。

该研究精选了1，000个突变位点进行检测，实现了超灵敏度突破。结果显示，24.4%的患者术后检测到MRD阳性，其中60%仅在超敏区域被检出。这一技术突破极大降低了传统检测的假阴性率，使更多隐匿病灶无所遁形。

燃石医学开发的CanCatch® Surf技术通过分析血浆游离DNA的甲基化特征，在179例临床I期肺腺癌（LUAD）患者中实现了11%的术前ctDNA检出率。更值得注意的是，在术后2年内复发的患者中，ctDNA检出率达54.5%（6/11），显著高于未复发患者的8.3%（14/168，P

荷兰和比利时联合开展的HOVON-902研究使用Foresight CLARITY技术平台，在156名弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中成功实现了96%的患者特异性变异识别率。研究采用统一治疗方案，在真实世界多中心环境中验证了PhasED-Seq技术的预后价值：治疗结束时ctDNA-MRD阳性患者的2年PFS仅为28%，而阴性患者高达88%（HR 9.7，95%CI：4.2-22.3，P

HOVON-902研究发现，即使在未达到影像学完全缓解的患者中，ctDNA-MRD阳性状态仍对PFS具有显著预测价值（HR 7.6，95%CI：3.6-16.3，P

研究还观察到，在治疗结束时达到完全分子学缓解（CMR）且影像学完全缓解的患者，2年PFS高达91%，而所有未达到CMR的患者最终均发生复发，

ALTAIR研究作为该领域的开创性工作，首次在随机对照试验中证实了对ctDNA阳性患者进行早期干预的临床获益。该研究纳入243例根治性切除术后ctDNA持续阳性的结直肠癌患者（Ⅱ-Ⅳ期），随机分配至曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI）组或安慰剂组。结果显示，尽管整体人群DFS改善未达统计学意义，但在Ⅳ期亚组中，FTD/TPI显著降低疾病复发风险47%（HR=0.53，95%CI：0.32-0.87；P=0.012）。

这一发现为高危患者提供了预防性治疗的科学依据，将复发干预节点从影像学可见病灶提前至分子水平异常阶段。

免疫治疗在特定亚群的应用同样取得突破。

CheckMate 8HW研究比较了纳武利尤单抗（NIVO）联合伊匹木单抗（IPI）与NIVO单药在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌中的疗效。结果显示，双免联合组中位无进展生存期（PFS）达54.1个月，显著优于单药组的18.4个月（HR=0.64，95%CI：0.52-0.79）。这一方案为微卫星不稳定型患者提供了高效低毒的治疗选择，且联合组客观缓解率（ORR）达71%，较单药组提高13%（P=0.0011）。

针对传统化疗耐药人群的创新方案也不断涌现。botensilimab单抗（BOT）联合balstilimab单抗（BAL）在无肝转移的耐药微卫星稳定型转移性结直肠癌（MSS mCRC NLM）中展现出初步疗效。这一双免组合为占结直肠癌85%的MSS人群提供了免疫治疗新选择，打破了该亚群对免疫治疗不敏感的困境。同样值得关注的是，卡度尼利单抗（全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联合FOLFOXIRI和贝伐珠单抗在pMMR/MSS转移性结直肠癌一线治疗中实现了100%的疾病控制率（DCR），为这一难治性亚群带来希望。4.1 围手术期治疗优化新辅助免疫治疗在dMMR肠癌中的应用得到进一步优化。

RESET-C研究探索了帕博利珠单抗单周期新辅助治疗dMMRⅠ~Ⅲ期结肠癌的疗效。最终分析显示，该方案在安全性可控的前提下（3级免疫相关不良事件发生率仅4%），实现了令人瞩目的病理完全缓解（pCR）率：Ⅰ~Ⅱ期患者达61%，Ⅲ期患者为33%。

基于此研究，专家建议对早期患者采用单周期治疗，而对Ⅲ期患者延长治疗时间可能进一步提升疗效。

5 临床应用挑战与未来前景尽管ctDNA技术展现出巨大潜力，其全面临床应用仍面临多重障碍。检测标准化问题是当前最紧迫的挑战——不同平台在基因覆盖范围、测序深度、生信分析流程和阳性判断值等方面存在显著差异，导致结果难以直接比较。专家在ASCO教育会议上指出：“指南中关于如何真正将ctDNA检测纳入临床实践仍有很多模糊之处”，反映了当前指南缺乏具体操作规范。同时，成本效益考量也是重要制约因素，尤其对于需要长期动态监测的患者，经济负担不容忽视。技术局限性同样需要理性看待。早期肿瘤尤其是T1期结直肠癌，ctDNA释放量有限，检出率仅14%，存在不可避免的假阴性风险。另一方面，ctDNA阳性但无复发风险的患者可能面临过度治疗，目前尚缺乏可靠的阳性预测值验证。此外，空间异质性肿瘤可能释放不完全的ctDNA信号，导致检测结果无法全面反映肿瘤克隆构成。5.1 未来发展方向与临床转化路径多项前瞻性研究正在为ctDNA指导治疗提供高级别证据。

CIRCULATE-US（NRG-GI008；NCT05174169）和IMPROVE-IT2（NCT04084249）等大规模随机试验旨在验证ctDNA指导下的辅助治疗决策非劣效于标准治疗。备受期待的澳大利亚AGITG DYNAMIC-III试验ctDNA阳性队列初步分析也将在2025年ASCO年会上公布，其结果可能为MRD阳性患者的强化治疗提供关键证据。

多组学整合代表另一重要趋势。甲基化特征、片段组学分析和蛋白质标志物与ctDNA的联合应用，有望进一步提升检测性能。例如，卡度尼利单抗联合化疗治疗晚期食管鳞癌的研究中，研究者发现六个超甲基化的CpG位点（EPTIN9、PKNOX2、DLEU7、SOX7、CNRIP1、LINC00554）可能是潜在疗效预测标志物。这种基因组与表观遗传学的结合为精准医疗开辟了新维度。ctDNA技术在结直肠癌临床应用中的挑战与对策*

| 挑战类别| 具体问题 | 应对策略 | 进展状态

建立多学科分子肿瘤委员会正成为领先医疗中心的解决方案，通过肿瘤学家、分子病理学家、遗传咨询师和生物信息学家的协作，为ctDNA结果解读提供全面支持。同时，开发风险分层监测策略*——对高危患者增加检测频度，对持续阴性患者延长间隔——可优化资源利用。

随着这些障碍的逐步克服，ctDNA技术有望在2-3年内成为结直肠癌标准诊疗的重要组成部分，最终实现“无复发”治疗的终极目标。2025年ASCO GI大会展示的研究进展表明，ctDNA技术已从探索性工具转变为早期结直肠癌临床决策的核心要素。其在预后分层、治疗决策、复发监测和个体化干预中的价值得到全方位验证，特别是BESPOKE研究和ALTAIR研究为ctDNA指导下的精准治疗提供了高级别循证依据。随着检测技术的革新——如全基因组测序和甲基化分析的应用——以及多项前瞻性Ⅲ期试验结果的陆续公布，结直肠癌诊疗模式正在经历从“阶段导向”到“分子导向”的深刻变革。尽管在标准化、成本效益和早期肿瘤检测方面仍存挑战，ctDNA技术已实质性地推动了结直肠癌精准治疗新篇章的开启。随着临床实施的不断优化和个体化干预策略的完善，我们有理由期待这一领域将在未来3-5年内实现更大突破，最终改善患者生存质量并提升治愈率，使更多结直肠癌患者真正实现“生物学治愈*”的理想目标。

来源：eric28846一点号

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